Une étude révèle que les effets de la kétamine durent plus longtemps que la demi-vie en restant piégés dans les récepteurs NMDA

Des chercheurs de l’Université du Zhejiang, en Chine, ont exploré les mécanismes des effets antidépresseurs durables de la kétamine, suggérant qu’un blocage direct du récepteur N-méthyl-D-aspartate (NMDAR) pourrait jouer un rôle.

Dans un article intitulé “Sustained antidepressant effect of ketamine through NMDAR trapping in the LHb”, publié dans Naturel’équipe de recherche présente des preuves que le blocage du NMDAR continue même après que la kétamine a été éliminée du cerveau, ce qui suggère que la kétamine peut être piégée dans les canaux du NMDAR, ce qui l’empêche d’être éliminée, expliquant le blocage prolongé.

La kétamine est un antagoniste des récepteurs N-méthyl-D-aspartate (NMDA) connu pour ses effets antidépresseurs puissants et rapides. Malgré sa courte demi-vie d’élimination, les effets antidépresseurs de la kétamine peuvent durer au moins 24 heures dans l’habenula latérale (LHb).

La LHb est une région cérébrale hautement connectée qui joue un rôle crucial dans la dépression et qui est hyperactive dans les états dépressifs. La kétamine supprime les tirs en rafale et bloque les récepteurs NMDA dans la LHb pendant une période prolongée.

Les chercheurs ont découvert qu’en manipulant les interactions entre les récepteurs kétamine et NMDA chez la souris, la durée des effets antidépresseurs de la kétamine pourrait être modulée, offrant ainsi de nouvelles opportunités thérapeutiques potentielles.

Les expériences chez la souris démontrent également que les effets antidépresseurs de la kétamine durent au-delà de sa présence dans le cerveau. Les concentrations de kétamine dans le plasma et le cerveau ont diminué rapidement, tombant en dessous de sa concentration inhibitrice en 30 minutes. Pourtant, il a continué à bloquer les récepteurs NMDA et à supprimer les tirs en rafale dans l’habenula latérale (LHb) pendant jusqu’à 24 heures chez la souris. L’inhibition soutenue des récepteurs NMDA résulte du piégeage de la kétamine dans les récepteurs NMDA.

Des arguments antérieurs contre un mécanisme basé sur les récepteurs NMDA ont mis en évidence les nombreux autres inhibiteurs des récepteurs NMDA qui ne parviennent pas à montrer des effets antidépresseurs comparables. La présente étude illustre que différents inhibiteurs des récepteurs NMDA ont des mécanismes d’inhibition, une pharmacocinétique et une pharmacodynamique distincts.

Les caractéristiques pharmaceutiques distinctes de la kétamine, telles que son mécanisme de piégeage, son affinité de liaison et sa pharmacocinétique, sont cruciales pour ses effets antidépresseurs et l’optimisation de ces propriétés pourrait constituer une orientation future prometteuse pour le développement de nouveaux traitements antidépresseurs à action rapide et de plus longue durée.

Ils ont également constaté que la durée d’action de la kétamine est influencée par l’activité neuronale locale. La stimulation de la LHb lorsque la concentration ambiante de kétamine est faible raccourcit les effets antidépresseurs, tandis que la stimulation lorsque le taux ambiant de kétamine est élevé prolonge ces effets. Ces résultats suggèrent que la régulation et l’interférence avec l’activité neuronale locale peuvent moduler l’efficacité de la kétamine dans le traitement de la dépression.

Le blocage soutenu des récepteurs NMDA dans la région LHb semble médier les effets antidépresseurs à long terme de la kétamine, au moins dans un délai de 24 heures. Au-delà de cela, d’autres mécanismes peuvent entrer en jeu, impliquant éventuellement la plasticité neuronale et des processus secondaires.

Cliniquement, les résultats suggèrent que l’application locale de kétamine dans la LHb pourrait produire des effets antidépresseurs encore plus durables et que des stratégies visant à moduler l’activité neuronale locale pourraient être explorées afin d’étendre l’efficacité du traitement à la kétamine chez les patients souffrant de dépression.

L’avantage de l’application locale de kétamine dans l’habenula latérale (LHb) directement par opposition à l’application systémique est que des doses beaucoup plus élevées peuvent être utilisées, ce qui entraîne des effets antidépresseurs plus prolongés et évite les effets secondaires de la kétamine sur les organes périphériques.

Le processus consiste à cibler la région LHb et à administrer de la kétamine à une concentration plus élevée, garantissant ainsi le blocage d’une fraction plus importante des récepteurs NMDA, conduisant à une inhibition plus prolongée. Les auteurs suggèrent que ce processus pourrait être réalisé cliniquement par l’administration de liposomes combinée à des ultrasons focalisés ou avant un protocole de stimulation cérébrale profonde dans la région LHb.

Les auteurs soulignent également que l’activité neuronale locale peut influencer la durée des effets thérapeutiques de la kétamine. Deux stratégies cliniquement testables pour étendre l’efficacité du traitement à la kétamine sont mentionnées, bien qu’elles n’aient pas été testées dans la présente étude.

La première stratégie consiste à appliquer de la kétamine pendant un épisode dépressif ou à activer la LHb pendant l’administration de kétamine en utilisant des stimuli aversifs tels que le bruit ou des facteurs de stress aigus pour ouvrir davantage de récepteurs NMDA de la LHb pour un piégeage prolongé de la kétamine.

La deuxième stratégie vise à minimiser les épisodes émotionnels négatifs après le traitement à la kétamine afin de ralentir le dégagement de la kétamine, prolongeant potentiellement ses effets.

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