La structure cryo-EM haute résolution révèle le site de liaison AUT5 dans Kv3.1. un Reconstruction cryo-EM globale du complexe Kv3.1/AUT5. La carte EM caractéristique pour AUT5 est surlignée en rouge. b Représentation de bande dessinée du site de liaison AUT5. Les résidus clés pour l’interaction avec AUT5 (rouge foncé) sont mis en évidence sous forme de représentations en bâton. Les liaisons hydrogène et les contacts de Van der Waals sont représentés respectivement par des lignes pointillées noires et orange. Les lignes pointillées noires indiquent des interactions polaires potentielles à une distance ≤ 3,2 Å. c, d Représentations schématiques du changement de conformation du site de liaison AUT5 lors de la liaison du composé. Comparé à Kv3.1 dans l’état apo (vert, PDB ID : 7PHI), Kv3.1 dans l’état lié à AUT5 (bleu/cyan) a une boucle S3–S4 (bleu) et une tourelle (cyan) décalées vers AUT5 de 5 Å et 11 Å, respectivement. La moitié C-terminale de la tourelle s’organise en une structure de type hélice alpha à deux tours (TH). e, F Représentations de surface du site de liaison AUT5 de Kv3.1 dans l’état apo (et) et l’état lié à AUT5 (F). La poche de liaison AUT5 (flèche rouge) est ouverte vers le côté extracellulaire dans l’état apo, mais elle est fermée par la tourelle dans l’état lié au modulateur. Crédit : Communications naturelles (2024). DOI : 10.1038/s41467-024-46813-8
Les canaux potassiques sont des ouvertures qui permettent aux atomes de potassium chargés de traverser la membrane cellulaire. Les canaux potassiques voltage-dépendants, qui s’ouvrent uniquement lorsqu’une tension spécifique est atteinte à travers la membrane cellulaire, sont essentiels aux impulsions électriques que les cellules nerveuses ou les neurones utilisent pour communiquer. Le dysfonctionnement de ces canaux est impliqué dans des maladies comme l’épilepsie, l’autisme et la schizophrénie.
Pour traiter ces pathologies, certains canaux potassiques voltage-dépendants sont devenus des cibles pour les développeurs de médicaments. Il y a plus de dix ans, les chercheurs d’Autifony Therapeutics ont synthétisé une molécule appelée AUT5, qui aide certains canaux potassiques voltage-dépendants à rester ouverts. Mais son mécanisme d’action était inconnu, ce qui rendait difficile le développement de l’AUT5 en un médicament efficace, spécifique et sûr.
Pour comprendre comment l’AUT5 se lie aux canaux potassiques, le neuroscientifique Manuel Covarrubias, MD, Ph.D. et son assistant de recherche Qiansheng Liang, MD ont mené une étude publiée dans Communications naturelles qui s’est concentré sur les canaux Kv3, la sous-classe de canaux potassiques voltage-dépendants qui lient sélectivement AUT5. Ils sont liés à de multiples maladies neurologiques.
Grâce à un processus à plusieurs volets impliquant l’électrophysiologie, la biologie structurale et la cryomicroscopie électronique, une technique qui permet la visualisation directe des protéines membranaires à une résolution quasi atomique, le laboratoire du Dr Covarrubias et ses collaborateurs internationaux ont identifié une « poche » dans Kv3 comme site de liaison pour AUT5. Cette poche est située entre le capteur de tension du canal et l’ouverture par laquelle passe le potassium, et à côté d’une région connue sous le nom de « tourelle extracellulaire », ainsi nommée en raison de sa ressemblance avec une tour surplombant un château. La structure de la tourelle extracellulaire est telle qu’elle contribue à sécuriser la liaison d’AUT5, comme un gant bien ajusté.
“Quand nous avons commencé, nous savions à quoi ressemblait AUT5, la “main”, mais nous ne savions pas quoi ni où se trouvait le “gant”, le site de liaison”, explique le Dr Covarrubias. “Maintenant, nous connaissons la forme du gant et comment il se froisse pour garder les pores Kv3 ouverts.”
Ces recherches aideront les sociétés pharmaceutiques à développer des composés encore plus efficaces pour traiter les maladies liées aux canaux potassiques. Des essais cliniques utilisant l’AUT5 et des composés étroitement apparentés sont déjà en cours pour traiter les enfants atteints d’épilepsie réfractaire et du syndrome de l’X fragile.
Plus d’information:
Qiansheng Liang et al, La liaison et le mécanisme d’un modulateur allostérique positif des canaux Kv3, Nature Communications (2024). DOI : 10.1038/s41467-024-46813-8
Fourni par l’Université Thomas Jefferson
Citation:Une nouvelle étude met en lumière les canaux potassiques pour aider les chercheurs à concevoir de meilleurs médicaments (2024, 27 juin) récupéré le 27 juin 2024 à partir de
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