Élaborer un plan de santé métabolique, de la souris à l'humain

Le syndrome métabolique (MetS) est un problème de santé caractérisé par un groupe de facteurs de risque : hypertension artérielle, hyperglycémie, taux de cholestérol malsains et graisse abdominale. Ces facteurs augmentent le risque de maladie cardiaque, de diabète de type 2 et d’autres problèmes de santé graves.

Des études antérieures ont montré que la génétique et le mode de vie influencent le MetS. Mais les études menées chez l'homme ont révélé qu'il était difficile d'identifier les facteurs génétiques exacts de la maladie et la manière dont ils interagissent avec notre environnement : les différences entre les régimes alimentaires et les modes de vie des individus se sont révélées impossibles à contrôler.

Aujourd'hui, des scientifiques dirigés par Johan Auwerx de l'EPFL ont résolu le problème en développant un score de santé métabolique (MHS) basé sur des paramètres cliniques en utilisant un type de souris appelé « BXD » comme population génétique de référence. Ces souris sont génétiquement diverses, tout comme les humains, ce qui les rend parfaites pour étudier l’influence de la génétique sur la santé.

Après avoir développé le MHS, ils l'ont utilisé pour explorer ses fondements génétiques chez la souris, validant ainsi leurs découvertes dans les données humaines de la biobanque britannique. L'étude est publiée dans Systèmes cellulaires.

Les chercheurs ont nourri 49 souches différentes de souris BXD, soit avec un régime standard, soit avec un régime riche en graisses, entre l'âge de 8 et 29 semaines. Ensuite, ils ont mesuré cinq indicateurs de santé clés : le pourcentage de graisse corporelle, la glycémie à jeun, les triglycérides, le cholestérol total et les niveaux d’insuline à jeun. À partir de ces mesures, ils ont créé un score de santé métabolique (MHS), où un score plus élevé indique une meilleure santé métabolique.

Ensuite, ils ont utilisé des techniques avancées de cartographie génétique (cartographie quantitative des locus de caractères) pour trouver des zones spécifiques dans l'ADN des souris associées au MHS. De plus, ils ont analysé l’expression des gènes hépatiques et les profils lipidiques plasmatiques pour découvrir les signatures moléculaires liées au MHS. Enfin, ils ont examiné l’activité des gènes dans le foie des souris et analysé leur sang pour voir comment leur métabolisme fonctionnait au niveau moléculaire.

L’étude a également révélé deux régions génétiques importantes sur les chromosomes 7 et 8 qui étaient liées à la santé métabolique d’une manière dépendante du régime alimentaire. Ces résultats étaient cohérents même lorsqu'ils étaient testés sur différents groupes de souris, renforçant l'influence génétique sur la santé métabolique. L’étude a identifié deux gènes candidats, TNKS et MCPH1, qui étaient également associés à des traits métaboliques dans des ensembles de données humaines provenant de la biobanque britannique et d’autres cohortes.

Les chercheurs ont également découvert qu’une bonne santé métabolique est associée à une meilleure gestion du cholestérol et des acides gras, ainsi qu’à une activité plus faible dans certaines réponses cellulaires au stress et dans les processus de stockage des graisses.

Plus précisément, une meilleure santé métabolique (un score MHS plus élevé) est liée à un métabolisme plus faible du cholestérol et des acides gras, à une réduction de la signalisation mTORC1 (mTORC1 est un complexe protéique qui régule la croissance cellulaire et le métabolisme en répondant aux nutriments et aux niveaux d'énergie), à ​​une diminution de la réponse protéique dépliée ( une réponse au stress cellulaire qui garantit que les protéines sont correctement repliées et fonctionnelles) et l'adipogenèse (fabrication de cellules adipeuses) dans le foie.

Les résultats mettent en évidence des voies potentielles qui pourraient être ciblées pour des interventions thérapeutiques et soulignent l'importance de la génétique dans la santé métabolique. L'étude fournit un modèle robuste pour étudier les interactions gène-environnement, tandis que l'identification de TNKS et MCPH1 en tant que régulateurs clés offre de nouvelles voies pour comprendre et potentiellement atténuer les maladies métaboliques.

En traduisant ces résultats des souris aux humains, l’étude ouvre la voie à des approches personnalisées pour gérer et prévenir le MetS.