Des chercheurs découvrent une nouvelle méthode pour faire mourir les cellules cancéreuses du sein

Des chercheurs de l’Oregon State University ont découvert des composés qui convertissent une protéine connue pour protéger les cellules cancéreuses en un tueur de tumeurs.

Les scientifiques affirment que leurs découvertes, en préparation depuis plusieurs années, ouvrent la porte à des thérapies prometteuses pour le cancer du sein et d’autres tumeurs malignes dont les cellules dépendent de la protéine Bcl-2 pour échapper au traitement et développer une résistance aux médicaments.

« Le Saint Graal de la recherche sur le cancer est de trouver une cible moléculaire qui joue un rôle majeur et essentiel dans la croissance des cellules cancéreuses et que l’on peut cibler sans provoquer d’effets secondaires, c’est-à-dire sans affecter les cellules normales », a déclaré Siva Kolluri, professeur de toxicologie environnementale et moléculaire au Collège des sciences agricoles.

« Plusieurs voies contrôlent une cellule normale pour qu’elle reste normale, et les cellules cancéreuses détournent l’une de ces voies qui contrôlent le taux de prolifération et/ou de mort. »

De nombreux types de cellules sont recyclés, a expliqué Kolluri, par un processus de mort cellulaire programmée appelé apoptose. Les cellules cancéreuses, en revanche, neutralisent les voies qui tuent habituellement les cellules, ce qui permet à ces dernières de se multiplier de manière incontrôlée et, dans de nombreux cas, de métastaser ou de se propager à d’autres parties du corps.

Bcl-2 est une protéine anti-apoptose produite en grande quantité par certaines cellules cancéreuses et a été utilisée comme cible par de nombreux chercheurs en médicaments, a déclaré Kolluri. L’inhibition de Bcl-2 a été efficace dans le traitement de certains cancers du sang, mais pas pour les cancers solides tels que les cancers du sein.

« Les cellules cancéreuses sont si intelligentes qu’elles trouvent des moyens de survivre », explique Kolluri. « De nombreuses thérapies fonctionnent pendant un certain temps. Mais c’est comme arrêter une voiture, puis la remettre en marche. Ici, nous retirons complètement les roues de la voiture. Nous avons utilisé la même voie Bcl-2, mais nous avons fait une nouvelle découverte fondamentale : modifier le fonctionnement de cette protéine pour qu’elle commence à tuer les cellules cancéreuses. »

La recherche dirigée par Kolluri et Christiane Löhr, professeur de pathologie anatomique au Carlson College of Veterinary Medicine, a consisté à étudier le cancer du sein triple négatif dans des cultures cellulaires et des modèles de souris.

Le cancer du sein triple négatif, ainsi appelé parce que ses cellules sont dépourvues de trois récepteurs spécifiques présents dans d’autres cancers du sein, est l’une des formes de cancer du sein les plus agressives. Il représente environ 20 % de tous les diagnostics de cancer du sein, notent les scientifiques, dont 15 % de ceux présentant le pire pronostic.

Kolluri et Löhr ont présenté leurs conclusions dans deux études récemment publiées.

Le premier article, publié dans Communications sur la recherche sur le cancer, décrit comment ils ont découvert et testé un nouveau composé qui modifie la forme de la molécule Bcl-2. Le changement expose ce qu’ils appellent la « conformation tueuse » de Bcl-2, qui conduit à la mort cellulaire.

La deuxième étude, publiée dans ACS Pharmacologie et science translationnelle, montre qu’un autre composé induit la mort des cellules cancéreuses du sein en culture et supprime les métastases pulmonaires du cancer du sein dans un modèle murin. Les poumons sont le principal lieu de propagation du cancer du sein.

« C’est très prometteur car de nombreux cancers métastatiques présentent des taux élevés de Bcl-2 », a déclaré Löhr. « Cette expression accrue de Bcl-2 est également courante dans les cancers devenus résistants aux thérapies.

« Changer la conformation de Bcl-2 et utiliser cette voie pour tuer des cellules est une approche totalement différente de ce qui a été tenté jusqu’à présent. Modifier la fonction d’une protéine dans une cellule vivante est assez étonnant et le potentiel d’attaquer des cancers qui ont échappé à d’autres traitements, tout en laissant les cellules normales intactes, est là. »

Les scientifiques notent que leurs résultats font suite à des années de recherches mécanistes très détaillées.

“Nous étudiions une protéine qui régule généralement les gènes dans le noyau, et avons découvert que la même protéine tuait également les cellules et qu’elle migre du noyau vers les mitochondries”, a déclaré Kolluri. “Cette migration conduit les cellules à mourir. Comment va-t-elle jusqu’aux mitochondries et comment tue-t-elle les cellules ? Cette protéine nucléaire interagit avec Bcl-2, c’est ainsi que Bcl-2 se transforme en tueur.”

“Une telle percée prend de nombreuses années”, a ajouté Löhr. “Nous avons prouvé tous les éléments qui doivent être en place et démontré une preuve de concept. Et cela a un potentiel au-delà des humains, comme dans les cas de lymphome chez les chiens. C’est une étape plus facile du laboratoire à l’utilisation vétérinaire que l’utilisation humaine.”

Les autres scientifiques de l’OSU contribuant à la recherche étaient Prasad Kopparapu, Martin Pearce et Shanthakumar Tyavanagimatt. Le travail a également impliqué Harikrishna Nakshatri de la faculté de médecine de l’université d’Indiana.

“Les prochaines étapes consistent à identifier des partenaires pour faire progresser cette recherche vers la traduction, à tester dans des modèles précliniques supplémentaires et, éventuellement, à faire progresser les composés vers des essais sur l’homme”, a déclaré Kolluri.