De nouveaux outils révèlent que ce sont les neuropeptides, et non les neurotransmetteurs, qui codent le danger dans le cerveau

En une fraction de seconde, lorsque vous touchez accidentellement la poignée brûlante d’une poêle en fonte, la douleur et un sentiment de danger vous envahissent. Les signaux sensoriels voyagent des récepteurs de la douleur de votre doigt, jusqu’à votre moelle épinière et votre tronc cérébral. Une fois là, un groupe spécial de neurones relaie ces signaux de douleur à une zone cérébrale supérieure appelée l’amygdale, où ils déclenchent votre réaction de peur émotionnelle et vous aident à vous rappeler d’éviter les poêles chaudes à l’avenir.

Ce processus de transformation de la douleur en souvenir de menace se produit si rapidement que les scientifiques pensaient qu’il devait être assuré par des molécules à action rapide appelées neurotransmetteurs. Mais lorsque les chercheurs de Salk ont ​​étudié le rôle de molécules plus grosses et à action plus lente appelées neuropeptides, ils ont découvert qu’il s’agissait des principaux messagers de ce circuit de la peur.

Les neuropeptides jouent un rôle important dans la communication cérébrale, mais les détails de cette interaction n’étaient pas clairs car les scientifiques ne disposaient pas des outils appropriés pour les étudier chez les animaux. Pour déterminer le rôle des neuropeptides dans ce circuit, l’équipe Salk a créé deux nouveaux outils qui permettent enfin aux scientifiques d’observer et de manipuler la libération de neuropeptides dans le cerveau de souris vivantes.

La nouvelle étude, publiée dans Cellule Le 22 juillet 2024, des chercheurs ont révélé que le circuit du danger s’appuie sur des neuropeptides, et non sur des neurotransmetteurs, comme principaux messagers, et que plusieurs neuropeptides sont impliqués dans le processus. Leurs découvertes pourraient conduire au développement d’analgésiques plus efficaces ou de nouveaux traitements pour les troubles liés à la peur comme l’anxiété et le syndrome de stress post-traumatique (SSPT).

« Il nous reste encore beaucoup à découvrir sur les neuropeptides, mais heureusement, à Salk, nous pouvons compter sur l’héritage du travail du lauréat du prix Nobel Roger Guillemin pour souligner leur importance et encourager notre découverte », explique l’auteur principal Sung Han, professeur associé et titulaire de la chaire de développement du Fonds Pioneer à Salk. « Pour ce faire, nous avons créé deux outils génétiquement codés pour surveiller et faire taire la libération de neuropeptides par les terminaisons nerveuses. Nous pensons que ces nouveaux outils feront progresser considérablement le domaine de la recherche sur les neuropeptides, et notre découverte de leur rôle dans le traitement de la peur n’est qu’un début. »

Pour traiter et réagir aux éléments de notre environnement, l’information doit circuler dans notre corps et notre cerveau. Ces signaux sont envoyés et reçus par des neurones, qui forment des circuits organisés qui guident l’information là où elle doit aller. Les neurones communiquent entre eux en envoyant et en recevant des molécules comme des neurotransmetteurs et des neuropeptides.

Les neuropeptides sont généralement considérés comme des neuromodulateurs qui aident et modulent l’action des principaux neurotransmetteurs. Cependant, des pionniers comme Roger Guillemin ont suggéré que les neuropeptides peuvent eux-mêmes agir comme transmetteurs principaux. Ce concept n’a pas été rigoureusement testé en raison du manque d’outils permettant de visualiser et de manipuler leur libération chez les animaux en activité. L’équipe de Salk a entrepris d’explorer les neuropeptides dans le but de développer de nouveaux outils pour mieux comprendre leur rôle dans les circuits cérébraux.

Pour cibler spécifiquement les neuropeptides, l’équipe de Han a tiré parti de l’une de leurs caractéristiques uniques : alors que les neurotransmetteurs sont emballés dans de petites sphères appelées vésicules synaptiques, les neuropeptides sont emballés dans de grandes vésicules à noyau dense. En concevant des outils biochimiques pour cibler ces grandes vésicules, ils ont créé des outils de détection et de suppression de neuropeptides. Le capteur marque les grandes vésicules à noyau dense avec des protéines qui brillent lorsqu’elles sont libérées de la terminaison nerveuse, ce qui permet aux chercheurs d’observer la libération des neuropeptides en temps réel. Le silencieux dégrade spécifiquement les neuropeptides dans les grandes vésicules à noyau dense, révélant ce qui se passe dans le cerveau lorsque les neuropeptides sont absents.

« Nous avons créé une nouvelle méthode pour suivre le déplacement et le fonctionnement des neuropeptides dans le cerveau des animaux vivants », explique Dong-Il Kim, premier auteur de l’étude et chercheur postdoctoral dans le laboratoire de Han. « Ces outils nous aideront à mieux comprendre les circuits des neuropeptides du cerveau et permettront aux neuroscientifiques d’explorer des questions qui étaient auparavant difficiles à résoudre. »

En utilisant leur nouveau capteur et silencieux de neuropeptides, ainsi que des outils de capteur et de silencieux existants pour le glutamate (le neurotransmetteur le plus abondant du cerveau), les chercheurs ont étudié le comportement des neuropeptides et du glutamate chez des souris vivantes soumises à un stimulus léger, juste assez pour stimuler le circuit de la peur. Ils ont découvert que des neuropeptides, mais pas du glutamate, étaient libérés pendant le stimulus. De plus, la désactivation de la libération de neuropeptides a réduit les comportements de peur chez les souris, mais la désactivation du glutamate n’a eu aucun effet.

À la surprise et au grand plaisir de Han, ce circuit de la peur du tronc cérébral s’appuyait sur des neuropeptides comme principales molécules messagères plutôt que sur du glutamate. De plus, leurs découvertes étayent leur étude en cours sur le PACAP, un neuropeptide qui module le trouble panique.

« Ces nouveaux outils et découvertes constituent une étape importante vers un meilleur développement de médicaments neurologiques », déclare Han. « Nous avons découvert que plusieurs neuropeptides sont regroupés dans une seule vésicule et libérés en même temps par un stimulus douloureux pour fonctionner dans ce circuit de la peur, ce qui nous a fait penser que c’est peut-être la raison pour laquelle certains médicaments qui ne ciblent qu’un seul neuropeptide échouent dans les essais cliniques. Grâce à ces nouvelles informations, nous pouvons fournir des informations pour développer de nouveaux médicaments qui ciblent plusieurs récepteurs de neuropeptides à la fois, qui pourraient servir d’analgésiques plus efficaces ou aider à traiter les troubles liés à la peur comme le syndrome de stress post-traumatique. »

Dotée de sa nouvelle boîte à outils pour les neuropeptides, l’équipe va bientôt commencer à explorer d’autres circuits et processus cérébraux. Les futures connaissances sur la signalisation des neuropeptides dans d’autres zones du cerveau, ainsi que la nouvelle compréhension selon laquelle il est nécessaire de cibler plusieurs neuropeptides à la fois, devraient inspirer le développement de médicaments plus efficaces pour traiter divers troubles neurologiques.

Parmi les autres auteurs figurent Seahyung Park, Mao Ye, Sukjae Kang, Jinho Jhang, Joan Vaughan et Alan Saghatelian de Salk ; Sekun Park, Jane Chen, Avery Hunker, Larry Zweifel et Richard Palmiter de l’Université de Washington ; et Kathleen Caron de l’Université de Caroline du Nord à Chapel Hill.