Un antibiotique à double action pourrait rendre la résistance bactérienne presque impossible

Un nouvel antibiotique qui agit en perturbant deux cibles cellulaires différentes rendrait 100 millions de fois plus difficile pour les bactéries de développer une résistance, selon une nouvelle recherche de l’Université de l’Illinois à Chicago.

Pour un nouvel article dans Nature Chimie BiologieDes chercheurs ont étudié la manière dont une classe de médicaments synthétiques appelés macrolones perturbe le fonctionnement des cellules bactériennes pour lutter contre les maladies infectieuses. Leurs expériences démontrent que les macrolones peuvent agir de deux manières différentes : soit en interférant avec la production de protéines, soit en corrompant la structure de l’ADN.

Étant donné que les bactéries devraient mettre en œuvre des défenses contre les deux attaques simultanément, les chercheurs ont calculé que la résistance aux médicaments est presque impossible.

« L’avantage de cet antibiotique est qu’il tue les bactéries à travers deux cibles différentes », explique Alexander Mankin, professeur émérite de sciences pharmaceutiques à l’UIC. « Si l’antibiotique atteint les deux cibles à la même concentration, les bactéries perdent leur capacité à devenir résistantes par l’acquisition de mutations aléatoires dans l’une des deux cibles. »

Les macrolones sont des antibiotiques synthétiques qui combinent les structures de deux antibiotiques largement utilisés avec des mécanismes différents. Les macrolides, comme l’érythromycine, bloquent le ribosome, l’usine de fabrication des protéines de la cellule. Les fluoroquinolones, comme la ciprofloxacine, ciblent une enzyme spécifique aux bactéries appelée ADN gyrase.

Deux laboratoires de l’UIC dirigés par Yury Polikanov, professeur associé de sciences biologiques, et Mankin et Nora Vázquez-Laslop, professeurs chercheurs en pharmacie, ont examiné l’activité cellulaire de différents médicaments à base de macrolone.

Le groupe de Polikanov, spécialisé en biologie structurale, a étudié la manière dont ces médicaments interagissent avec le ribosome et a découvert qu’ils se lient plus étroitement que les macrolides traditionnels. Les macrolones étaient même capables de se lier et de bloquer les ribosomes des souches bactériennes résistantes aux macrolides et n’ont pas réussi à déclencher l’activation des gènes de résistance.

D’autres expériences ont testé si les médicaments à base de macrolone inhibaient préférentiellement les enzymes ribosome ou ADN gyrase à différentes doses. Si de nombreux modèles étaient plus efficaces pour bloquer une cible ou une autre, celui qui interférait avec les deux à sa dose efficace la plus faible s’est révélé le candidat le plus prometteur.

« En frappant essentiellement deux cibles à la même concentration, l’avantage est que vous rendez presque impossible pour les bactéries de trouver facilement une défense génétique simple », a déclaré Polikanov.

L’étude reflète également la collaboration interdisciplinaire au sein du bâtiment de recherche en biologie moléculaire de l’UIC, où les chercheurs des facultés de médecine, de pharmacie et d’arts libéraux et de sciences partagent des laboratoires voisins et conduisent à des découvertes scientifiques fondamentales comme celle-ci, ont déclaré les auteurs.

« Le principal résultat de tout ce travail est la compréhension de la manière dont nous devons aller de l’avant », a déclaré Mankin. « Et ce que nous faisons comprendre aux chimistes, c’est qu’il faut optimiser ces macrolones pour atteindre les deux cibles. »

Outre Mankin, Polikanov et Vázquez-Laslop, les co-auteurs de l’article de l’UIC incluent Elena Aleksandrova, Dorota Klepacki et Faezeh Alizadeh.