Développer des analgésiques avec moins d’effets secondaires

Les personnes souffrant de douleur chronique sont souvent dépendantes de médicaments de la classe des opioïdes avec des effets secondaires parfois considérables. En conséquence, ces dernières années, la recherche d’alternatives plus sûres a été au centre de la découverte de nouveaux médicaments.

Dans le cadre d'une étude internationale dirigée par MedUni Vienne, une molécule de type opioïde a été développée qui, comme le montrent des modèles animaux, peut soulager efficacement la douleur mais avec moins d'effets secondaires indésirables. Les chercheurs ont développé un flux de travail assisté par ordinateur qui recèle un énorme potentiel pour améliorer la recherche de substances de type médicamenteux et donc de thérapies médicamenteuses. L'étude a été récemment publiée dans Communications naturelles.

Les médicaments opioïdes sur ordonnance fréquemment utilisés dans les analgésiques peuvent entraîner une dépendance aux médicaments avec des conséquences graves, notamment une dépression respiratoire, potentiellement mortelle, en particulier lorsque l'opioïde est surdosé ou utilisé en association avec des sédatifs (tels que l'alcool ou des somnifères). L'équipe de recherche internationale dirigée par Christian Gruber avec le premier auteur Edin Muratspahić de l'Institut de pharmacologie de MedUni Vienne s'est concentrée sur le développement de nouvelles possibilités pour trouver des remèdes alternatifs contre la douleur.

Les analgésiques opioïdes tels que le fentanyl ou la morphine agissent principalement sur le récepteur µ-opioïde du cerveau, qui est associé à de graves effets secondaires. C'est pourquoi des chercheurs d'Autriche, d'Australie et des États-Unis ont cherché des médicaments candidats qui se lient à un récepteur apparenté, le récepteur κ-opioïde, un autre récepteur important pour la régulation de la douleur dans le corps humain.

De nouvelles voies pour le développement de médicaments

Pour concevoir spécifiquement des composés chimiques ayant une forte affinité pour leur cible médicamenteuse, les chercheurs ont utilisé une nouvelle méthode de conception assistée par ordinateur. L'approche de conception « de novo » a maintenant été utilisée pour générer des composés qui ciblent la famille des récepteurs couplés aux protéines G (abréviation GPCR), qui constitue l'une des cibles médicamenteuses pharmacologiques les plus importantes pour les thérapies approuvées.

En utilisant une combinaison de conceptions « de novo », d'analyses pharmacologiques et structurales, seuls quatre composés ont dû être synthétisés et validés expérimentalement pour finalement identifier une molécule semblable à un médicament prometteuse : DNCP-β-NalA(1) (« De novo circular peptide-β-naloxamine”).

Comme l’illustre l’étude, ce composé de type opioïde nouvellement développé a eu un puissant effet analgésique sur des modèles animaux sans déclencher de symptômes indésirables associés tels que la sédation ou la dysphorie. Grâce à l’activation ciblée de voies de signalisation cellulaire individuelles du récepteur κ-opioïde, ce candidat médicament promet ainsi une meilleure tolérabilité avec une réduction simultanée des effets secondaires.

“Au cours de notre étude, nous avons développé un flux de travail qui facilite la découverte et le développement de nouveaux analgésiques”, explique Christian Gruber, responsable de l'étude, soulignant la portée des travaux de recherche.

Le processus de conception « de novo » offre une amélioration considérable par rapport aux méthodes existantes de découverte de médicaments couramment utilisées dans la recherche pharmaceutique, telles que la bibliothèque virtuelle basée sur la structure ou les criblages à haut débit basés sur des molécules. Étant donné que le récepteur κ-opioïde est un GPCR prototypique, la méthode pourrait être appliquée, à l'avenir, pour le développement de meilleurs médicaments avec des effets secondaires réduits pour d'autres GPCR qui sont importants dans le traitement, par exemple, de maladies cardiovasculaires, métaboliques ou mentales. maladies.

Le potentiel des molécules actuellement découvertes en tant que traitement de la douleur devra être étudié et confirmé par d'autres études. “Même en cas de succès, il faudra peut-être plusieurs années avant que leur utilisation clinique soit approuvée. Notre découverte devrait néanmoins donner de l'espoir à de nombreux patients souffrant de douleurs chroniques”, déclare Gruber.