La perturbation d’un seul gène pourrait améliorer l’immunothérapie des cellules CAR T, selon une nouvelle étude

La thérapie cellulaire CAR T, un type d’immunothérapie puissant, a commencé à révolutionner le traitement du cancer. Lancée au Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSK), la thérapie consiste à modifier les cellules T d’un patient afin qu’elles reconnaissent et attaquent les cellules cancéreuses. Ces cellules T CAR (récepteur d’antigène chimérique) sont ensuite multipliées en laboratoire et restituées au patient pour constituer une force de lutte continue contre le cancer.

Une nouvelle recherche du laboratoire du médecin-chercheur Michel Sadelain, MD, Ph.D., montre que la perturbation d’un seul gène dans les cellules CAR T peut les rendre plus puissantes et capables de combattre les tumeurs plus longtemps.

Impact du gène SUV39H1 sur la thérapie cellulaire CAR T

Dans un article publié dans Découverte du cancer, l’équipe a démontré que la perturbation du gène SUV39H1 provoque un effet d’entraînement : cela rétablit l’expression de plusieurs gènes qui aident à maintenir la longévité des cellules T. Les chercheurs ont montré que cette approche améliorait l’efficacité des cellules CAR T contre plusieurs cancers chez la souris.

“Si nous pouvions aider les cellules CAR T à maintenir leur fonction en perturbant un seul gène, cela ouvrirait la voie à un large éventail d’avantages thérapeutiques”, explique Nayan Jain, Ph.D., membre du laboratoire Sadelain et co-premier auteur de l’étude. .

De nombreux patients ont subi plusieurs types de chimiothérapie avant de recevoir un traitement CAR T, explique-t-il. En conséquence, leurs cellules T sont épuisées et stressées, ce qui rend difficile leur multiplication et leur lutte efficace contre le cancer.

“Cette nouvelle approche nécessite moins de cellules CAR T et pourrait donc élargir le bassin de patients susceptibles d’être éligibles à ce traitement”, explique le Dr Jain. “Cela pourrait également augmenter l’efficacité de la thérapie CAR T pour chaque patient.”

“Avec cette nouvelle approche, les cellules CAR T augmentent leur longévité et maintiennent simultanément leur fonction de destruction des tumeurs, nous pouvons donc utiliser une dose plus faible pour traiter les patients, ce qui peut réduire un effet secondaire grave appelé syndrome de libération des cytokines (CRS)”, explique co-premier auteur Zeguo Zhao, Ph.D., également du laboratoire Sadelain.

Surmonter l’épuisement des lymphocytes T grâce à la thérapie cellulaire CAR T

La tendance des cellules CAR T à perdre leur fonction au fil du temps – un phénomène connu sous le nom d’épuisement des cellules T – constitue un obstacle majeur au traitement. Même lorsque les cellules CAR T sont efficaces à court terme, le cancer réapparaît souvent. Ce problème explique en partie pourquoi la thérapie cellulaire CAR T n’a pas fonctionné aussi bien contre les tumeurs solides (qui représentent la plupart des cancers) que contre les cancers du sang.

Le Dr Sadelain, directeur du Centre d’ingénierie cellulaire, a créé pour la première fois des cellules T il y a 30 ans et s’efforce continuellement d’améliorer les cellules CAR T. Des recherches antérieures menées par l’équipe Sadelain ont révélé que l’épuisement des lymphocytes T peut survenir lorsque certains gènes des lymphocytes T sont désactivés. Et qu’est-ce qui désactive ces gènes ? La réponse réside dans l’épigénétique des cellules.

Pensez à l’épigénétique comme à un variateur d’intensité sur l’ADN : baisser les lumières sans changer le luminaire. De même, l’épigénétique peut modifier l’expression des gènes sans modifier la séquence d’ADN.

Comment la modification d’un gène pourrait avoir un impact sur plusieurs

De nombreux changements épigénétiques se produisent en raison de la manière dont l’ADN est conditionné dans le noyau d’une cellule. Les brins d’ADN sont enroulés autour de protéines en forme de bobine appelées histones. Dans les régions où l’ADN et les protéines sont étroitement concentrés, les gènes sont inaccessibles et ne peuvent pas être activés.

Les chercheurs ont remarqué que les changements épigénétiques désactivant un certain nombre de gènes utiles étaient en partie régulés par SUV39H1. Ce seul gène a provoqué l’arrêt des autres gènes.

“Nous avons décidé que plutôt que d’essayer de modifier l’expression de tous ces différents gènes individuellement, nous pourrions simplement nous concentrer sur la perturbation du SUV39H1”, explique le Dr Jain. “Cela nous permettrait d’affiner l’expression de plusieurs gènes à la fois pour améliorer la fonction des lymphocytes T.”

Résultats d’une étude utilisant la technologie CRISPR/Cas9 pour modifier le gène SUV39H1

Les chercheurs ont utilisé l’outil d’édition génétique CRISPR/Cas9 pour modifier SUV39H1 dans les cellules CAR T humaines. Ils ont placé ces cellules CAR T modifiées chez des souris à qui avaient été implantées soit des cellules de leucémie humaine, soit des cellules de cancer de la prostate. Pour les deux cancers, les cellules CAR T ont pu maintenir leur fonction sans s’épuiser, conduisant ainsi à l’élimination de la tumeur. En revanche, les souris possédant des cellules CAR T non éditées n’ont pas survécu au cancer.

“Les cellules CAR T modifiées peuvent conserver leurs effets anticancéreux, même lorsque nous les avons contestées à plusieurs reprises en les exposant à de nouvelles tumeurs au fil du temps”, explique le Dr Zhao. « Ces résultats suggèrent que les cellules CAR T éditées par SUV39H1 pourraient réduire la rechute tumorale chez les patients. »

Il ne semble pas y avoir d’effets secondaires graves chez les souris, bien que les chercheurs devront confirmer la sécurité de cette approche chez l’homme. La société de biotechnologie Mnemo Therapeutics explore la possibilité de mener des essais cliniques sur la base de ces recherches.