Crédit: Cellule souche (2023). DOI : 10.1016/j.stem.2023.10.007
Des chercheurs de plusieurs institutions en Chine ont trouvé un moyen d’utiliser l’édition génétique pour réactiver les protéines de transport d’oxygène fœtales dormantes dans les cellules sanguines adultes afin d’inverser potentiellement un large éventail de troubles sanguins.
Dans un article intitulé « L’édition de base du promoteur HBG induit une expression puissante de l’hémoglobine fœtale sans mutations hors cible détectables dans les CSH humaines », publié dans Cellule souchel’équipe compare les techniques d’édition génétique tout en formulant une méthode qui pourrait avoir d’importantes applications cliniques.
La gammaglobine fœtale (γ) est normalement remplacée par l’hémoglobine adulte (β) au cours du développement. Dans une étrange bizarrerie de l’évolution, seuls les humains et quelques types de singes sont connus pour passer de l’expression des gènes γ à β.
Les gènes produisant l’hémoglobine fœtale deviennent silencieux et dormants après le changement génétique par des répresseurs tels que BCL11A et ZBTB7A, dont les motifs de liaison ont été identifiés comme cibles de réactivation.
Les β-hémoglobinopathies, notamment la β-thalassémie et la drépanocytose, résultent de mutations du gène HBB, entraînant une altération de la production de β-globine et entraînant une anémie, une altération de l’apport d’oxygène aux tissus et d’éventuelles lésions tissulaires multi-organiques.
Les chercheurs ont découvert expérimentalement que la réactivation de l’expression de la γ-globine pourrait devenir une stratégie thérapeutique universelle pour ces affections.
Six motifs régulateurs (amplificateurs BCL11A et régions promotrices HBG1/2) ont été ciblés à l’aide d’un éditeur de base de cytosine récemment développé : l’éditeur de base de transformateur (tBE). L’équipe a comparé le tBE à d’autres éditeurs de base et à la nucléase Cas9 pour en vérifier l’efficacité et les effets hors cible.
Dans l’étude, tBE a montré une efficacité d’édition comparable ou supérieure à celle des autres éditeurs pour les motifs ciblés. Une analyse complète n’a révélé aucune mutation hors cible détectable dans les cellules éditées par tBE, indiquant le potentiel du tBE en tant que stratégie de traitement plus sûre et plus puissante pour les β-hémoglobinopathies.
Des expériences menées avec des cellules dérivées de patients ont mis en évidence que la perturbation des sites de liaison BCL11A au sein des promoteurs HBG1/2 conduisait aux niveaux les plus élevés d’expression de la γ-globine. La xénotransplantation chez la souris a montré une édition persistante des CSH et de leurs descendances, maintenant ainsi le potentiel de prise de greffe et la capacité de différenciation.
L’expression accrue de la γ-globine observée en raison de l’édition médiée par le tBE signifie une voie thérapeutique prometteuse pour les β-hémoglobinopathies.
Bien que l’étude se soit concentrée sur les méthodes d’édition et non sur les résultats cliniques directs, l’amélioration substantielle des niveaux d’expression de la γ-globine suggère fortement des avantages cliniques potentiels, notamment l’atténuation des symptômes et une meilleure gestion de la maladie pour les personnes touchées par les β-hémoglobinopathies.
Plus d’information:
Wenyan Han et al, L’édition de base du promoteur HBG induit une expression puissante de l’hémoglobine fœtale sans mutations hors cible détectables dans les CSH humaines, Cellule souche (2023). DOI : 10.1016/j.stem.2023.10.007
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Citation: La réactivation des gènes de l’hémoglobine fœtale inhibés pourrait lutter contre les maladies liées à la drépanocytose (24 novembre 2023) récupéré le 24 novembre 2023 sur
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