La recherche identifie des mécanismes pour une stratégie de traitement sélectif de la sclérose en plaques

Paul M. Lieberman, Ph.D., de l'Institut Wistar, et l'équipe de laboratoire dirigée par la scientifique principale et première auteure Samantha Soldan, Ph.D., ont démontré comment les cellules B infectées par le virus d'Epstein-Barr (EBV) peuvent contribuer à un phénotype pathogène et inflammatoire qui contribue à la sclérose en plaques (SEP). Le groupe a également montré comment ces cellules B problématiques peuvent être ciblées de manière sélective de manière à réduire la réponse auto-immune dommageable de la sclérose en plaques.

Les résultats du laboratoire sont publiés dans Microbiologie naturelle dans un article intitulé “Les cellules B spontanées dérivées d'un patient atteint de sclérose en plaques ont des profils distincts d'expression de l'EBV et du gène hôte dans une maladie active.”

L’EBV – un herpèsvirus habituellement inactif (latent) – affecte la majeure partie de la population humaine ; plus de 90 % des personnes sont porteuses du virus sous forme d’infection passive, généralement asymptomatique. Cependant, l'infection par l'EBV a été associée à plusieurs maladies, dont la SEP, une maladie auto-immune chronique et incurable qui amène le système immunitaire de l'organisme à attaquer la gaine de myéline des neurones du cerveau et du système nerveux.

Parce que la gaine de myéline facilite la signalisation rapide du système nerveux (l'isolation graisseuse de la myéline le long de l'axone d'un neurone permet aux impulsions électriques de voyager plus rapidement à travers les réseaux neuronaux), sa dégradation peut provoquer une grande variété de symptômes en termes de type et de gravité, pouvant inclure une perturbation du contrôle moteur, problèmes sensoriels et difficultés d’élocution.

Bien que les chercheurs sachent que l’EBV peut contribuer au développement de la SEP, les mécanismes exacts par lesquels il le fait ne sont pas complètement compris. Le laboratoire Lieberman, cherchant à comprendre comment l'EBV contribue au développement de la SEP, a collaboré avec Steven Jacobson, Ph.D., de la branche neuroimmunologie de l'Institut national des troubles neurologiques et des accidents vasculaires cérébraux, qui a fourni des échantillons de lignées cellulaires de patients.

L’équipe de recherche a analysé des échantillons de cellules de lignée cellulaire lymphoblastoïde spontanée (SLCL) provenant d’un groupe témoin sain ; un groupe de patients atteints de SEP active (par opposition à la SEP dite stable ; la maladie se caractérise par des périodes imprévisibles de poussées et d'atténuation des symptômes) ; et un groupe de patients atteints de SEP stable.

Les lymphocytes B sont des cellules essentielles du système immunitaire qui aident à réguler les réponses immunitaires de l'organisme ; ils ont également été impliqués dans des maladies auto-immunes en raison de leur rôle de médiateurs dont les signaux biologiques justifient une réponse immunitaire.

Et les cellules B, lorsqu’elles sont infectées par l’EBV, deviennent immortalisées – c’est-à-dire qu’elles ne sont plus contraintes par la sénescence et peuvent donc continuer à se diviser un nombre indéfini de fois – sous forme de « lignées cellulaires lymphoblastoïdes » ou LCL. Cet état immortalisé des cellules B peut se produire spontanément dans le corps à la suite d’une infection par l’EBV. C’est ainsi que le laboratoire Lieberman a pu extraire des échantillons de SLCL immortalisés pour les étudier auprès de différents groupes de patients.

Après avoir obtenu les échantillons appariés, le Dr Lieberman et son équipe ont effectué des analyses génétiques des SLCL et ont confirmé que les groupes d'échantillons MS-positifs présentaient une plus grande expression de gènes associés à l'EBV lytique (« lytique » décrit le moment où des virus latents comme l'EBV deviennent actifs) ; ils ont également constaté une augmentation de la signalisation inflammatoire et de l’expression de la protéine FOXP1, cette dernière s’étant avérée favoriser l’expression du gène lytique de l’EBV. Dans l'ensemble, les résultats du groupe suggèrent un mécanisme d'EBV lytique dans la SEP qui favorise l'inflammation et la maladie.

En plongeant plus loin, le groupe de Lieberman a testé plusieurs composés antiviraux sur tous les groupes SLCL et a découvert que l'un d'entre eux, le TAF, réduisait l'expression du gène lytique de l'EBV sans tuer les cellules. Le TAF a également réduit de manière significative l'expression de cytokines inflammatoires comme l'IL-6 dans les SLCL des patients atteints de SEP active.

Enfin, lorsque des SLCL cultivées provenant de SEP actives, de SEP stables et de témoins ont reçu du TAF en présence de lymphocytes T antiviraux, la réponse des lymphocytes T (un facteur majeur dans le dysfonctionnement auto-immun de la SEP) a été réduite dans les SLCL de patients atteints de SEP, mais pas réduit dans les SLCL témoins – une indication que le traitement par TAF a le potentiel en tant que traitement antilytique sélectivement cytotoxique pour la SEP.

“Notre travail avec ces SLCL montre que la signalisation problématique de l'inflammation provenant de l'EBV lytique peut être ciblée de manière sélective de manière à réduire de manière démontrable les réponses immunitaires dommageables”, a déclaré le Dr Lieberman. “Nous sommes ravis d'élargir davantage ce concept ; nous avons le potentiel de voir si le TAF ou d'autres inhibiteurs de l'EBV pourraient constituer un traitement viable pour la sclérose en plaques, capable de stopper les dommages auto-immuns sans provoquer une mort cellulaire étendue et dangereuse.”