La recherche sur les cellules souches ouvre la voie à la régénération des muscles squelettiques

Les chercheurs du centre Eli et Edythe Broad de médecine régénérative et de recherche sur les cellules souches de l’UCLA sont sur le point de développer des thérapies à base de cellules souches pour régénérer les muscles squelettiques chez l’homme. En travaillant chez la souris, l’équipe de l’UCLA a découvert comment faire persister les cellules souches musculaires cultivées en laboratoire dans le tissu musculaire et former de nouveaux muscles.

Leur étude est publiée dans la revue Biologie cellulaire naturelle.

Le tissu musculaire adulte en bonne santé a une puissante capacité à se réparer, ce qui explique pourquoi les douleurs musculaires après un entraînement intense ne durent généralement pas plus de quelques jours et pourquoi les muscles tirés ou tendus nécessitent peu d’intervention médicale pour guérir. Mais les chercheurs ont longtemps lutté pour donner cette même capacité de régénération aux cellules souches cultivées en laboratoire afin de développer des traitements pour les personnes dont les muscles ne peuvent pas guérir par eux-mêmes – par exemple, dans le cas de maladies telles que la dystrophie musculaire de Duchenne, ainsi que dans blessures musculaires graves et perte musculaire liée à l’âge.

Depuis des années, les chercheurs tentent de diriger les cellules souches pluripotentes humaines – qui peuvent devenir n’importe quel type de cellule dans le corps – pour générer des cellules souches des muscles squelettiques capables de fonctionner de manière appropriée dans les muscles vivants et de régénérer les fibres musculaires. Cependant, la plupart de ces études se limitent aux plats de laboratoire. Pour mieux comprendre la fonction et le potentiel de ces cellules, les chercheurs de l’UCLA les ont transplantées dans les muscles de souris.

“Il s’agissait d’un effort énorme impliquant des tests fonctionnels sur les cellules humaines qui ont longtemps été étudiées dans une boîte”, a déclaré April Pyle, professeur de microbiologie, d’immunologie et de génétique moléculaire à l’UCLA et titulaire de la chaire du centenaire George et Nouhad Ayoub en innovation en sciences de la vie.

Selon les scientifiques, la survie des cellules dépend de signaux moléculaires complexes provenant de l’environnement qui les entoure, appelés « niches » des cellules souches. Lorsque les chercheurs ont créé la niche optimale pour les cellules souches musculaires cultivées en laboratoire, en prenant notamment des mesures consistant à éliminer les cellules souches existantes, les cellules transplantées ont survécu pendant plus de quatre mois et ont pu réparer les muscles lors de blessures successives.

“Nous en savons maintenant beaucoup plus sur la manière dont nous pouvons soutenir les cellules souches musculaires dans leur niche afin qu’elles puissent diriger la régénération musculaire”, a déclaré Pyle.

En 2017, le laboratoire de Pyle a démontré comment générer des cellules progénitrices musculaires, précurseurs des cellules souches musculaires, dans une boîte. Plus récemment, elle et ses collègues ont étudié quels gènes étaient activés dans différentes formes de cellules souches musculaires et de cellules progénitrices musculaires au cours du développement humain et les ont comparés à des cellules générées dans une assiette, mettant ainsi en lumière les différences entre les cellules cultivées en laboratoire.

Dans le nouveau travail, les chercheurs de l’UCLA se sont tournés vers des modèles animaux, comparant le fonctionnement de différentes cellules souches musculaires lorsqu’elles sont transplantées dans les muscles de souris vivantes. Les chercheurs ont été surpris de constater de grandes différences entre les cellules souches cultivées en laboratoire et celles isolées d’humains adultes en bonne santé. Les cellules progénitrices musculaires développées en laboratoire formaient des cellules musculaires immatures qui ne s’intégraient pas efficacement, tandis que les cellules souches musculaires adultes étaient mieux à même de s’intégrer dans la niche musculaire squelettique de la souris.

“C’est encore un autre exemple de l’importance de tester de manière très rigoureuse les fonctions des cellules souches chez les animaux vivants”, a déclaré Pyle.

Pour améliorer la capacité des cellules souches à survivre dans les tissus musculaires adultes, les chercheurs ont d’abord retiré les cellules souches musculaires existantes des souris, imitant ainsi la façon dont les patients recevant une greffe de moelle osseuse voient d’abord leur propre moelle osseuse éradiquée.

“Dans le monde des cellules souches, on pense depuis longtemps que les nouvelles cellules souches fonctionneront mieux lorsqu’il n’y aura pas d’autres cellules souches avec lesquelles rivaliser”, a déclaré Pyle. “Nous voulions tester cela pour la première fois sur le système musculaire.”

Non seulement les cellules progénitrices musculaires transplantées ont survécu plus longtemps, mais lorsque le muscle a été blessé après que les souris ont reçu les nouvelles cellules souches, il a pu se réparer en utilisant uniquement les nouvelles cellules souches.

“Nous n’avons jamais vu cela dans un autre contexte avec des cellules progénitrices musculaires”, a déclaré Pyle.

Lorsque l’équipe a examiné de plus près comment les cellules souches s’enracinaient dans les muscles de la souris, ils ont découvert que les fibres musculaires en croissance – celles qui s’étaient régénérées le plus récemment – ​​étaient essentielles à la formation de la niche optimale pour la survie des cellules souches. D’autres expériences ont également révélé quels gènes, lorsqu’ils étaient activés dans les cellules souches, étaient essentiels à la persistance des cellules souches dans le muscle.

Ces résultats suggèrent que dans d’éventuelles thérapies à base de cellules souches, les chercheurs doivent optimiser à la fois la niche musculaire et les cellules progénitrices musculaires elles-mêmes afin de garantir la survie des cellules souches transplantées.

“Toutes ces avancées dans la compréhension de la manière de soutenir de nouvelles cellules souches dans les tissus musculaires vont être très importantes pour développer ces cellules pour de futures thérapies destinées aux humains”, a déclaré Pyle.

Michael Hicks, professeur adjoint à l’UC Irvine et ancien boursier postdoctoral et stagiaire au Broad Stem Cell Research Center de l’UCLA au Pyle Lab de l’UCLA, est le premier auteur et l’auteur co-correspondant de l’étude. Parmi les autres auteurs de l’UCLA figurent Kholoud Saleh, Devin Gibbs, Mandee Yang, Shahab Younesi, Lily Gane et Haibin Xi.