Crédit: Rapports de cellules (2023). DOI : 10.1016/j.celrep.2023.113339
La technologie d’édition de gènes CRISPR semble très prometteuse en tant que stratégie thérapeutique pour le cancer du cerveau agressif et difficile à traiter connu sous le nom de glioblastome primaire, selon les résultats d’une nouvelle étude des Gladstone Institutes.
L’ouvrage est publié dans la revue Rapports de cellules.
À l’aide d’une nouvelle technique qu’ils ont surnommée « déchiquetage du cancer », les chercheurs ont programmé CRISPR pour se concentrer sur les séquences d’ADN répétitives présentes uniquement dans les cellules tumorales récurrentes, puis pour effacer ces cellules en les coupant. Travaillant avec des lignées cellulaires d’un patient dont le glioblastome était réapparu après des traitements antérieurs, l’équipe a utilisé CRISPR pour détruire les cellules tumorales tout en épargnant les cellules saines.
“Le glioblastome est le cancer du cerveau mortel le plus courant, et les patients ne disposent toujours pas de bonnes options de traitement”, explique Christof Fellmann, Ph.D., qui a dirigé l’étude à Gladstone. “Les patients reçoivent généralement une chimiothérapie, une radiothérapie et une intervention chirurgicale, mais la plupart rechutent en quelques mois. Nous voulions savoir si nous pouvions faire quelque chose en dehors des sentiers battus pour contourner ce problème de récidive.”
Trouver le code caché
Les traitements contre le cancer tuent rarement toutes les cellules tumorales. Dans le glioblastome, comme dans de nombreux autres cancers hautement récurrents, les cellules tumorales qui échappent au traitement développent de multiples adaptations génétiques, ou mutations, qui leur permettent de proliférer. S’appuyant sur leurs recherches antérieures, l’équipe Gladstone a supposé que ces cellules mutées possédaient une signature génétique unique qui pourrait être ciblée.
En utilisant des méthodes informatiques pour analyser des génomes entiers de cellules cancéreuses, l’équipe a plongé profondément dans l’ADN non codant pour identifier le code répétitif qu’ils partageaient tous, même s’ils abritaient une variété différente de mutations. Puis, armés de ces données, ils ont pu guider CRISPR vers les cellules cancéreuses mutées et les détruire.
“Nous considérons CRISPR comme une passerelle vers une nouvelle approche thérapeutique qui ne sera pas soumise à la possibilité d’une fuite des cellules tumorales”, explique Fellmann. “Le déchiquetage du cancer pourrait avoir un potentiel non seulement pour le glioblastome, mais éventuellement pour d’autres tumeurs hypermutées.”
Une grande partie du travail a été menée dans le laboratoire de la chercheuse principale de Gladstone, Jennifer Doudna, Ph.D., auteur de l’article, qui a reçu le prix Nobel de chimie 2020 pour sa co-découverte de la technologie d’édition génétique CRISPR-Cas9. Mitchel Berger, MD, neurochirurgien et directeur du Brain Tumor Center de l’UCSF, a également joué un rôle clé dans l’étude, dont l’équipe a aidé à obtenir des échantillons de cellules dérivés de patients qui ont renforcé la pertinence clinique des résultats, et Alexendar Perez, MD, Ph. .D., un résident de l’UCSF qui a effectué une grande partie du travail informatique.
Un nouveau rôle pour CRISPR
Jusqu’à très récemment, CRISPR était principalement utilisé dans le développement de thérapies ou comme outil de recherche apprécié, mais pas comme modalité de traitement en soi. Cela a changé à la mi-novembre lorsque les régulateurs britanniques ont approuvé la première thérapie basée sur CRISPR, conçue pour guérir la drépanocytose et la bêta-thalassémie. Aux États-Unis, la FDA devrait rendre une décision sur la même approche thérapeutique début décembre.
L’équipe à l’origine de la nouvelle étude Gladstone affirme que beaucoup de travail est nécessaire pour faire progresser leurs découvertes prometteuses vers une thérapie prête à être testée chez les patients. Parmi les défis restants figurent la détermination de la manière dont CRISPR doit être administré aux patients atteints de glioblastome et la manière de garantir l’absence d’effets non ciblés involontaires.
Mais malgré les questions restées sans réponse, le premier auteur I-Li Tan, Ph.D., qui a terminé l’étude en tant que chercheur postdoctoral au laboratoire Gladstone de Doudna et s’est concentré sur le cancer du cerveau en tant que doctorant. étudiante – dit qu’elle a de l’espoir face à une maladie qui dérange les scientifiques depuis plus d’une décennie.
“Nous comprenons tellement de choses aujourd’hui sur le glioblastome et sa biologie, mais les schémas thérapeutiques ne se sont pas améliorés”, explique Tan. “Nous disposons désormais d’un moyen précis de cibler les cellules à l’origine du cancer, et nous espérons que cela pourra un jour conduire à un remède.”
Outre Fellmann, Doudna, Berger, Perez et Tan, les auteurs sont Rachel Lew, Xiaoyu Sun, Alisha Baldwin, Yong Zhu et Mihir Shah.
Plus d’information:
I-Li Tan et al, Cibler le génome non codant et la signature du témozolomide permet l’oncolyse des gliomes médiée par CRISPR, Rapports de cellules (2023). DOI : 10.1016/j.celrep.2023.113339
Fourni par les Instituts Gladstone
Citation: La technique de « déchiquetage du cancer » alimentée par CRISPR ouvre de nouvelles possibilités de traitement du cancer du cerveau le plus courant et le plus mortel (27 novembre 2023) récupéré le 27 novembre 2023 sur
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