Le paysage de l’ecDNA dans les tumeurs des patients atteints de médulloblastome. unPrésence d’ecDNA par sous-groupe moléculaire dans 468 tumeurs provenant de patients atteints de médulloblastome. bUn sous-ensemble de manière récurrente (n ≥ 2) gènes amplifiés sur l’ecDNA dans cette cohorte de patients. Inhibiteurs de p53 : régulateurs négatifs de l’activité de la voie p53 ; COSMIC : gènes répertoriés comme niveau 1 ou niveau 2 du recensement des gènes du cancer COSMIC61. cCourbe de Kaplan – Meier représentant la survie globale à cinq ans dans la cohorte de patients stratifiée par la présence d’ecDNA dans les tumeurs. P.= 8,6 × 10–6. d–FCourbes de Kaplan – Meier indiquant la survie globale pour SHH (P. = 4,8 × 10–3) (d), Groupe 3 (P.= 0,01) (e) et Groupe 4 (P.= 0,01) (F) sous-groupes, stratifiés selon la présence d’ecDNA. P.valeurs pour c–F ont été dérivés d’un test de log-rank bilatéral sans correction pour plusieurs hypothèses. g, Enregistrez les rapports de risque pour le statut ecDNA, le sous-groupe de médulloblastome, l’âge et le sexe estimés par la régression de Cox sur la survie globale. La taille de l’échantillon était n= 352 observations. Les données sont présentées sous forme d’estimation du maximum de vraisemblance (MLE) avec des intervalles de confiance de ± 95 %. Crédit: Génétique naturelle(2023). DOI : 10.1038/s41588-023-01551-3
Une étude des bases de données nouvellement créées sur le médulloblastome a révélé que les patients atteints de tumeurs contenant de l’ADN extrachromosomique circulaire (des boucles d’ADN trouvées en dehors des chromosomes réguliers) sont deux fois plus susceptibles de rechuter et trois fois plus susceptibles de mourir dans les cinq ans suivant le diagnostic. Les résultats, publiés dans Génétique naturelleouvrent la voie à des recherches qui pourraient donner lieu à de nouveaux traitements contre ce cancer du cerveau agressif chez l’enfant.
“Il existe très peu de traitements efficaces disponibles pour le médulloblastome, et la plupart des traitements comportent des risques importants de lésions cérébrales ou de cancers secondaires”, explique l’auteur principal Lukas Chavez, Ph.D., professeur au programme de génome et d’épigénétique du cancer à Sanford Burnham Prebys. “Il existe un besoin crucial de nouveaux traitements minimisant les effets secondaires indésirables. Il reste encore beaucoup à apprendre sur les causes du médulloblastome au niveau moléculaire, et cette étude est un pas dans la bonne direction.”
Il y a environ 350 nouveaux diagnostics de médulloblastome par an, dont la plupart concernent des enfants. Le médulloblastome est extrêmement agressif et résiste souvent au traitement, qui implique une combinaison de chirurgie, de radiothérapie et de chimiothérapie. Le médulloblastome étant relativement rare et comportant différents sous-types, il a été difficile pour les chercheurs de découvrir de nouveaux traitements contre la maladie.
“Le médulloblastome étant rare, l’un des défis de l’étude du cancer consiste à rassembler suffisamment de données sur les patients pour étudier la maladie de manière globale”, explique Chavez. “Heureusement, la technologie moderne démocratise désormais la science des données, ce qui transforme la manière dont nous étudions les cancers rares.”
L’équipe de recherche a compilé une base de données de 465 patients atteints de médulloblastome en utilisant une combinaison de données accessibles au public et de données provenant de patients diagnostiqués à l’hôpital pour enfants Rady. L’analyse s’est concentrée sur l’ADN extrachromosomique circulaire (ecDNA), des fragments circulaires d’ADN situés en dehors des chromosomes réguliers. Ces boucles d’ADN peuvent contenir des centaines de copies de gènes cancérigènes et sont connues pour être présentes dans de nombreux cancers, mais jusqu’à présent, leurs effets n’ont pas été étudiés de manière approfondie dans le médulloblastome ou d’autres cancers infantiles.
“Ces fragments d’ecDNA sont uniques aux cellules cancéreuses, et comprendre comment et pourquoi ces boucles d’ADN se forment et découvrir des moyens de les cibler thérapeutiquement est un objectif important pour les chercheurs qui étudient les cancers de tous types, pas seulement le médulloblastome”, explique Chavez.
En utilisant des outils informatiques pour détecter l’ecDNA dans les tumeurs des patients, l’étude a révélé que même si seulement 18 % d’entre eux possédaient de l’ecDNA, ces patients étaient deux fois plus susceptibles de rechuter et trois fois plus susceptibles de mourir dans les cinq ans suivant leur diagnostic.
“Nous constatons que la présence de fragments d’ecDNA est fortement associée aux résultats cliniques du médulloblastome”, explique Chavez.
Les chercheurs ont ensuite analysé des tumeurs individuelles et ont découvert que même au sein d’une seule tumeur, il existait une grande variété dans la quantité et les types d’ecDNA présents dans les cellules individuelles.
“La variété génétique entre les différentes cellules d’une même tumeur pourrait aider à expliquer pourquoi le médulloblastome est si capable d’évoluer pour résister au traitement”, explique Chavez. “Bien que certaines cellules tumorales puissent être éliminées, d’autres survivent au traitement et continuent de croître.”
Les chercheurs espèrent qu’à l’avenir, il sera possible de trouver de nouveaux médicaments capables d’interférer avec les effets de l’ecDNA, même s’il faudra davantage de recherches pour découvrir comment ces médicaments pourraient agir.
“Nous commençons à voir ce que fait l’ecDNA dans le cancer, mais nous travaillons toujours à comprendre comment cela se produit et ce que nous pouvons faire pour l’arrêter”, explique Chavez. “Bien qu’il reste encore beaucoup à apprendre sur l’ecDNA, le travail que nous avons réalisé ici contribuera à ouvrir la voie à de futures thérapies contre le médulloblastome.”
Plus d’information:
Owen S. Chapman et al, L’ADN extrachromosomique circulaire favorise l’hétérogénéité tumorale dans le médulloblastome à haut risque, Génétique naturelle(2023). DOI : 10.1038/s41588-023-01551-3
Fourni par Sanford-Burnham Prebys
Citation: « Boucles d’ADN » dans les tumeurs cérébrales pédiatriques risque de double rechute, selon une étude (14 novembre 2023) récupéré le 14 novembre 2023 de
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