Les chercheurs cartographient les effets de tous les changements potentiels dans un gène clé du cancer

Des chercheurs du Francis Crick Institute ont cartographié tous les résultats possibles des changements d’un gène suppresseur de tumeur appelé VHL, la première étape d’un vaste projet de recherche visant à décrypter les résultats de dizaines de milliers de variations génétiques dans les gènes associés au cancer.

Cette carte VHL pourrait aider les cliniciens à déterminer quels patients risquent de développer un cancer du rein ou pourraient répondre à certains médicaments.

Les changements ou variantes génétiques se produisent lorsqu’un ou plusieurs éléments constitutifs de l’ADN sont altérés. Les variantes acquises et héritées du gène VHL peuvent augmenter le risque de cancer du rein. Mais de nombreuses personnes reçoivent un diagnostic de « variantes de signification inconnue » du gène VHL et ne savent pas ce que cela signifie pour leur risque de cancer.

Dans une étude publiée aujourd’hui dans Génétique de la natureles chercheurs du Crick ont ​​utilisé une nouvelle méthode appelée édition du génome par saturation pour suivre la fonction de plus de 2 000 variantes différentes de VHL dans les cellules humaines au fil du temps.

Ils ont mesuré le nombre de cellules ayant survécu avec chaque variante de VHL, à laquelle a ensuite été attribué un « score de fonction » : plus le score est bas, plus la variante est nocive.

La plupart des variants du gène VHL analysés n’ont pas eu d’impact sur la survie des cellules, ce qui suggère que les personnes porteuses de ces variants ne présentent pas de risque significativement plus élevé. Cependant, d’autres variants se sont révélés défectueux pour la première fois, ce qui signifie que les patients porteurs de ces variants peuvent désormais se voir proposer un dépistage régulier pour réduire leur risque de cancer.

Les variantes les plus nocives ont entraîné la mort des cellules. L’équipe a découvert que le gène VHL défectueux augmentait l’activité d’un autre gène appelé HIF. Ce gène est nécessaire pour aider les cellules à survivre dans un environnement pauvre en oxygène, mais une trop grande quantité de protéine HIF peut provoquer des tumeurs.

L’élimination du HIF des cellules présentant ces mutations VHL a maintenu les cellules en vie, montrant que les effets négatifs du VHL dépendent du HIF.

Le belzutifan, un médicament qui inhibe la protéine HIF, ne fonctionne que chez les personnes présentant des mutations affectant la quantité de HIF présente dans les cellules. Le système de notation développé par l’équipe de Crick pourrait identifier les personnes présentant des mutations VHL qui pourraient bénéficier d’un traitement au belzutifan.

Enfin, les chercheurs ont comparé leur système de notation avec des bases de données accessibles au public sur le cancer du rein, constatant que leur méthode pouvait prédire les variantes cancérigènes précédemment identifiées en clinique avec une précision de 100 %.

Greg Findlay, chef de groupe du laboratoire de fonction du génome au Crick, a déclaré : « De nombreuses personnes se font dire qu’elles ont une « variante de signification inconnue » dans le gène VHL et elles ne savent pas ce que cela signifie pour leur risque de cancer. Notre score de fonction de variante pourrait être un test cliniquement utile pour catégoriser les patients. »

« En fait, nous montrons que les patients présentant les variants VHL les moins bien notés ont tendance à être les plus susceptibles de développer un cancer du rein. Nous travaillons maintenant à appliquer cette méthode à davantage de gènes pour apporter ce niveau de précision diagnostique à davantage de personnes. »

Megan Buckley, première auteure et doctorante actuelle à l’Université de Cambridge, a déclaré : « En affinant la méthode d’édition du génome par saturation, nous avons montré qu’un test relativement simple peut identifier ce que font différentes mutations VHL dans les cellules humaines.

« Étonnamment, de nombreuses variantes potentiellement liées au cancer ont obtenu des scores neutres dans ce test, ce qui suggère que le système de notation pourrait apporter des éclaircissements aux patients indécis sur la signification de leur diagnostic de VHL. »

Le laboratoire travaille actuellement avec le laboratoire de dynamique du cancer du Crick pour déterminer dans quelle mesure le score fonctionnel peut prédire la croissance tumorale et la réponse au traitement chez les patients porteurs de mutations VHL. Ils travaillent également avec le Wellcome Sanger Institute et l’Institute of Cancer Research de Londres pour cartographier tous les effets des variantes sur 15 autres gènes de risque de cancer.