Les chercheurs découvrent le mécanisme moléculaire de la liaison de la méthamphétamine au récepteur des traces d’amines

L’abus de méthamphétamine (méthamphétamine) constitue un problème de santé majeur. Comprendre comment la méthamphétamine interagit avec ses protéines cibles est crucial pour le développement de nouveaux médicaments destinés à lutter contre la toxicomanie. Des recherches antérieures sur le mécanisme des effets de la méthamphétamine se sont principalement concentrées sur le système dopaminergique, mais des études récentes suggèrent qu’il pourrait également se lier directement au récepteur 1 des traces d’amines (TAAR1), qui joue un rôle clé dans les comportements liés à l’abus de psychostimulants.

TAAR1 est un récepteur cérébral qui reconnaît diverses amines biogènes, notamment le composé naturel β-phénéthylamine (β-PEA). Les agonistes de TAAR1 se sont révélés efficaces dans le traitement de diverses maladies, notamment la schizophrénie, la dépression, le trouble bipolaire et la toxicomanie, en raison du rôle central de TAAR1 dans la modulation des systèmes monoaminergiques. Par conséquent, l’étude des interactions entre la méthamphétamine et TAAR1 par le biais de la biologie structurale pourrait contribuer au traitement de la toxicomanie et au développement de nouveaux médicaments antipsychotiques.

Dans une étude publiée dans Natureune équipe de chercheurs dirigée par H. Eric Xu de l’Institut de matière médicale de Shanghai de l’Académie chinoise des sciences (CAS), en collaboration avec Xu Fei de l’Institut iHuman de l’Université ShanghaiTech, Wang Sheng du Centre d’excellence en biologie moléculaire Cell Science of CAS et ses collaborateurs ont découvert le mécanisme moléculaire de la liaison de la méthamphétamine au récepteur des traces d’amines TAAR1.

La méthamphétamine, ou crystal meth, était autrefois utilisée à des fins médicales, mais elle fait désormais l’objet d’abus. C’est similaire à des drogues telles que la morphine et le fentanyl qui ont leurs propres applications cliniques mais comportent des risques d’abus et de dépendance. Il est important de garantir une utilisation sûre et contrôlée.

L’équipe du professeur H. Eric Xu a mené des recherches scientifiques sur les questions critiques liées à la toxicomanie. Par exemple, son équipe a publié deux Cellule des articles qui ont systématiquement élucidé les mécanismes d’interaction entre les récepteurs opioïdes et divers analgésiques à petites molécules et opioïdes endogènes, en particulier le fentanyl, fournissant une base solide pour une intervention pharmacologique dans l’analgésie, la dépendance et la régulation de l’humeur en ciblant les récepteurs opioïdes.

Dans cette nouvelle étude, les chercheurs ont utilisé la cryomicroscopie électronique (cryo-EM) pour déterminer les structures à haute résolution du complexe protéique humain TAAR1-Gs stimulé par le méthamphétamine, le β-PEA, l’agoniste sélectif RO5256390 et le candidat clinique SEP- 363856. L’analyse structurelle a révélé que la méthamphétamine se lie à TAAR1 principalement via des interactions polaires avec Asp103 et Tyr294. Un réseau de liaisons hydrogène autour du site de liaison stabilise les interactions méth-TAAR1.

De plus, la boucle extracellulaire 2 (ECL2) de TAAR1 forme un « couvercle » unique qui interagit avec les ligands, en utilisant Phe186 et d’autres résidus hydrophobes. Comparé au β-PEA, le méthamphétamine forme des interactions polaires plus faibles avec Asp103 et Ser107, ce qui explique pourquoi le β-PEA a une affinité de liaison plus élevée pour TAAR1.

De plus, la pharmacologie structurale du candidat clinique SEP-363856 (un double 5HT_1AR et TAAR1) et l’agoniste sélectif de TAAR1 RO5256390 lié à TAAR1 a été exploré. L’analyse structurale et les expériences de mutagenèse ont révélé comment ces composés interagissent avec le récepteur et pourquoi ils présentent une sélectivité et une affinité différentes.

Par exemple, les interactions courantes qui régissent la reconnaissance de SEP-363856 par TAAR1 ou 5-HT_1AR peut fournir la base structurelle de la polypharmacologie de SEP-363856. RO5256390, en revanche, a des interactions supplémentaires avec TAAR1, offrant une sélectivité par rapport au 5-HT_1A en raison d’un empêchement stérique.

Cette étude fournit la structure tant attendue d’un récepteur monoaminergique ciblant la méthamphétamine, jetant ainsi les bases du développement de nouveaux traitements de la toxicomanie et de nouveaux médicaments pour les troubles psychiatriques. Les éléments structurels régissant la reconnaissance de TAAR1 par la méthamphétamine et d’autres amines élucidés dans cette étude bénéficieront aux futures études pharmacologiques et au développement de médicaments de nouvelle génération.