Les chercheurs développent des approches d’édition génétique pour le traitement de la phénylcétonurie

La phénylcétonurie (PCU) est une maladie génétique néonatale rare qui touche entre 1 personne sur 10 000 et 1 personne sur 20 000, selon l’ascendance génétique des individus. La PCU provoque l’accumulation d’un acide aminé appelé phénylalanine (Phe) dans la circulation sanguine. Une PCU non contrôlée peut entraîner une déficience intellectuelle, des problèmes psychiatriques et des convulsions. Bien que les thérapies actuelles puissent améliorer partiellement les résultats, elles nécessitent une observance méticuleuse et permanente, ce qui est très difficile pour la plupart des patients.

Une nouvelle recherche de la Perelman School of Medicine de l’Université de Pennsylvanie donne un aperçu des futurs traitements potentiels utilisant l’édition génétique, en particulier deux formes plus récentes d’édition génétique CRISPR, l’édition principale et l’édition de base.

Deux études distinctes, une en Le Journal américain de génétique humaine et l’autre dans Progrès de la génétique humaine et de la génomique, ont été publiés aujourd’hui. Les résultats ont également été présentés lors de la réunion annuelle de l’American Society of Human Genetics (ASHG) à Washington, DC, par Dominique Brooks, étudiante diplômée du laboratoire de Kiran Musunuru, MD, Ph.D., professeur de médecine cardiovasculaire et de génétique. à Penn.

Dans la première de deux études, les chercheurs ont exploré une approche de « première édition » pour corriger la variante génétique responsable de la maladie. L’édition principale, souvent comparée à un traitement de texte, permet d’apporter des modifications précises à l’ADN en réécrivant des séquences génétiques spécifiques. En utilisant les données de 129 personnes atteintes de PCU, les chercheurs ont révélé que les personnes présentant une variante génétique spécifique appelée c.1222C>T dans le gène de la phénylalanine hydroxylase (PAH), la variante la plus courante provoquant la PCU dans le monde, avaient un très mauvais contrôle sur leur état métabolique.

Les patients atteints de PCU doivent maintenir des niveaux de Phe entre 120 et 360 μmol/L pour rester en bonne santé. Cependant, la majorité des personnes étudiées présentaient des taux de Phe supérieurs à cette plage, ce qui peut entraîner des dommages neurologiques. L’équipe a mené des expériences sur des cellules hépatiques humaines portant le gène problématique et a prouvé avec succès l’efficacité de cette méthode d’édition principale, ouvrant potentiellement la voie à des interventions thérapeutiques.

De plus, en utilisant une édition primaire dans le foie de souris, les chercheurs ont réussi à corriger la variante génétique PAH c.1222C>T. Cela a conduit à une réduction substantielle des niveaux de Phe, toutes les souris traitées tombant bien en dessous du seuil de 360 ​​μmol/L. Il est important de noter que cette correction a été obtenue sans affecter la fonction hépatique des souris.

“Cette recherche apporte de l’espoir aux personnes atteintes de PCU, une maladie permanente sans traitement durable, car elle démontre la faisabilité de l’utilisation de l’édition génétique pour corriger de manière permanente la variante génétique la plus courante associée à cette maladie”, a déclaré Musunuru, auteur principal des deux études. . “Bien qu’il reste encore des défis à relever, ces résultats ouvrent la porte à de nouveaux traitements potentiels qui pourraient améliorer considérablement la vie des patients atteints de PCU.”

La deuxième étude s’est également concentrée sur la cause génétique la plus fréquente de la PCU, la même variante PAH c.1222C>T. En utilisant l’édition de base – une technique d’édition de gènes qui modifie précisément une séquence d’ADN spécifique en remplaçant une lettre d’ADN par une autre lettre d’ADN, rappelant un crayon et une gomme – ils ont d’abord testé cette méthode sur des cellules hépatiques cultivées en laboratoire, puis sur des modèles de souris.

Les chercheurs ont découvert que lorsque l’éditeur de base sélectionné et l’ARN guide étaient administrés aux souris via des nanoparticules lipidiques, en utilisant une technologie similaire à celle des vaccins à ARNm COVID-19, les niveaux de Phe étaient normalisés dans les 48 heures. Dans des études connexes, les chercheurs ont observé jusqu’à présent des réductions des niveaux de Phe pendant un an. Il s’agit d’une avancée majeure dans le traitement de la PCU, qui nécessite généralement une gestion à vie des taux de Phe.

“Ces résultats constituent une avancée significative dans le traitement de la PCU”, a déclaré Rebecca C. Ahrens-Nicklas, MD, Ph.D., professeur adjoint de pédiatrie à l’hôpital pour enfants de Philadelphie et auteur principal des deux études. “Bien que nos résultats avec des modèles animaux nous orientent dans la bonne direction, des recherches futures sont nécessaires pour faire avancer ces progrès. Par exemple, nous nous concentrerons ensuite sur le raffinement de l’approche d’édition de base et sur la comparaison de son efficacité avec d’autres méthodes d’édition de gènes. ”