« L’horloge épigénétique » des cellules immunitaires fonctionne indépendamment de la durée de vie de l’organisme

Alors que la plupart des types de cellules connaissent un déclin fonctionnel après des années de prolifération et de réplication, les cellules T peuvent proliférer apparemment indéfiniment et sans préjudice.

Des scientifiques du St. Jude Children's Research Hospital et de l'Université du Minnesota ont étudié l'unique « horloge épigénétique » du vieillissement des cellules T, démontrant que les cellules T peuvent survivre à un organisme pendant au moins quatre vies. De plus, les chercheurs ont montré que l’âge des lymphocytes T en bonne santé n’était pas lié à l’âge chronologique de l’organisme.

En outre, ils ont déterminé que les cellules T malignes de patients pédiatriques atteints de leucémie lymphoblastique aiguë à cellules T (T-ALL) semblaient avoir vieilli jusqu'à 200 ans. Les résultats ont été publiés dans Vieillissement naturel.

Alors que les chercheurs explorent le processus de vieillissement cellulaire à travers des cycles de croissance réplicatifs répétés, des modèles particuliers sont apparus concernant les cellules T.

“Le système immunitaire, par nature, doit développer une réponse proliférative rapide à un agent pathogène ou à une tumeur”, a déclaré l'auteur co-correspondant Ben Youngblood, Ph.D., Département d'immunologie de St. Jude. “Et dans certains contextes, comme dans le cas d'agents pathogènes endémiques ou d'infections virales chroniques, cela se produit encore et encore. Ces cellules T subissent une forte prolifération au cours de la vie d'un être humain.”

Cela soulève la question de savoir pourquoi, malgré ces taux de prolifération accélérés, cette réponse immunitaire ne déclenche pas le développement du cancer.

La réponse réside dans la capacité unique des lymphocytes T à défier le vieillissement.

Les marqueurs épigénétiques offrent des mesures plus précises de l’âge

Pour étudier ce phénomène, les chercheurs ont utilisé des biomarqueurs spécifiques appelés marqueurs épigénétiques qui s’accumulent au fil du temps. Comme on compte les anneaux sur une souche d'arbre dans une forêt, cette « horloge épigénétique » raconte une histoire rétrospective sur le cycle de vie d'une cellule, indépendamment de l'organisme lui-même. L'accumulation de mutations génétiques, le raccourcissement des télomères (les capuchons protecteurs des chromosomes) et les modèles de méthylation sont actuellement considérés comme les moyens les plus précis d'interroger le processus de vieillissement.

Les chercheurs ont vu cela comme un moyen idéal d’étudier le cas curieux du vieillissement des cellules T. “Nous avons commencé à nous poser des questions sur les caractéristiques du vieillissement, en particulier les caractéristiques épigénétiques, et sur la manière dont celles-ci peuvent être appliquées aux cellules T à longue durée de vie”, a-t-il déclaré. “L'une des grandes questions que nous nous posions était de savoir si ces horloges épigénétiques sont liées ou non à la durée de vie de l'organisme.”

Un modèle montre que les cellules T peuvent survivre à leur organisme d'origine

Grâce à une collaboration avec l'auteur co-correspondant David Masopust, Ph.D., Université du Minnesota, les chercheurs ont trouvé le modèle parfait pour répondre à leurs questions. Ce modèle a utilisé la même lignée de cellules T tout au long de plusieurs cycles de vie de souris.

“Le Dr Masopust a commencé ce modèle en supposant que les cellules finiraient par décliner, mais ce n'est pas le cas, elles ont simplement continué”, explique Youngblood. “Cela a conduit à son étude fondamentale sur la souris, d'une durée de 10 ans, que nous avons ensuite utilisée pour déterminer si les limites de la durée de vie des organismes contraignent les horloges épigénétiques.”

À l’aide de ce modèle et d’une horloge épigénétique développée pour les cellules T, les chercheurs ont exploré les modèles de méthylation de l’ADN de la lignée des cellules T. Ils ont découvert que l’âge n’est qu’un nombre et que la mort n’est pas la fin.

“Les humains ne vivent pas éternellement. Mais dans ce cas, nous pourrions tester ce concept pour les cellules T”, a déclaré Youngblood. “Y a-t-il une fin à une horloge épigénétique ? Est-ce qu'elle se stabilise ? Et cela n'a pas duré jusqu'à quatre vies, elle a juste continué à compter, ce qui était incroyable. Ces cellules ne sont pas limitées par les limites raisonnables de la durée de vie de l'organisme.”

Les cellules T cancéreuses semblent vieilles de plusieurs centaines d’années

Ensuite, les chercheurs ont déterminé ce qui se passait dans des conditions de prolifération rapide et prolongée, comme dans le cas du cancer. L’équipe a interrogé les lymphocytes T de patients atteints de T-ALL pédiatrique pour étudier ce qui arrive à leur horloge épigénétique.

“Si les horloges épigénétiques étaient liées à l'âge chronologique de l'hôte, alors on s'attendrait à ce que les cellules T des patients pédiatriques T-ALL apparaissent jeunes”, a déclaré l'auteure co-correspondante Caitlin Zebley, MD, Ph.D., St. Jude. Département de transplantation de moelle osseuse et de thérapie cellulaire. “Mais notre horloge prédisait que ces cellules étaient très vieilles.”

D’un point de vue expérientiel, les cellules T des patients T-ALL semblaient avoir entre 100 et 200 ans. “Nous pensons que cela est lié au fait qu'ils prolifèrent si rapidement”, a conclu Zebley. Le modèle T-ALL a offert des informations précieuses sur le processus de vieillissement des cellules leucémiques.

“Nous avons pu utiliser cela comme modèle de soustraction de tous les autres programmes sur la leucémie pour identifier ceux qui sont associés au vieillissement et à la prolifération normaux par rapport à ceux qui sont distincts de la leucémie”, a déclaré Youngblood. “Nous avons acquis une meilleure idée des programmes épigénétiques associés à la leucémie et de ceux qui correspondent simplement à une hyperprolifération et un vieillissement normaux.”

La survie des lymphocytes T est vitale pour notre survie

Compte tenu de l’activité de notre système immunitaire, la survie des lymphocytes T est vitale pour notre survie globale. “Les cellules T ont tellement de possibilités de devenir cancéreuses”, a déclaré Youngblood, “Mais elles ne le peuvent pas, sinon l'humanité n'existerait pas.”

Youngblood, Zebley et Masopust continuent d’étudier les freins et contrepoids qui empêchent les cellules T de subir une transformation maligne. Grâce à ces travaux, des thérapies potentielles qui stopperaient, voire inverseraient, les déficiences liées à l'âge peuvent commencer à être envisagées.