Nouveaux candidats médicaments ciblant les caillots sanguins développés grâce à la conception de médicaments assistée par ordinateur

Une équipe de chercheurs de Vanderbilt a créé une nouvelle série de candidats médicaments contre un récepteur difficile à cibler impliqué dans la formation de caillots sanguins. La recherche, dirigée par les laboratoires de Jens Meiler, professeur-chercheur en chimie, Craig Lindsley, directeur exécutif du Warren Center for Neuroscience Drug Discovery et professeur de pharmacologie, et Heidi Hamm, professeure Aileen M. Lange et Annie Mary Lyle de recherche cardiovasculaire. et professeur de pharmacologie, a été publié dans ACS Pharmacologie et science translationnelle en mars 2024.

Les caillots sanguins qui entravent la circulation sanguine (thrombose) peuvent affecter n'importe qui et peuvent se former dans les veines, comme dans le cas d'une embolie pulmonaire, ou dans les artères, comme dans le cas d'une crise cardiaque ou d'un accident vasculaire cérébral. Bien que la thrombose ne soit pas nécessairement mortelle, les États-Unis ont enregistré à eux seuls entre 100 000 et 300 000 décès par an liés à des caillots sanguins avant le début de la pandémie, mais ce chiffre a probablement augmenté depuis. Selon une étude menée en 2022 à l'échelle de la population au Royaume-Uni, l'infection au COVID-19 augmente le risque de problèmes liés aux caillots sanguins immédiatement après l'infection et jusqu'à 49 semaines après.

Le risque de caillots sanguins est aggravé par certains facteurs de risque mais peut être atténué par des médicaments tels que les antiplaquettaires, mais ceux-ci provoquent des effets secondaires indésirables. Des approches plus récentes pour cibler les plaquettes, qui jouent un rôle clé dans la formation de caillots sanguins, impliquent le récepteur 4 activé par la protéase ; des données récentes des laboratoires Vanderbilt et d'autres suggèrent que PAR4 pourrait également être une cible médicamenteuse viable pour les maladies inflammatoires telles que les lésions rénales et la maladie d'Alzheimer.

Cependant, malgré son attrait évident, le PAR4 est difficile à cibler. Un récepteur de surface cellulaire, PAR4, est activé lorsqu'une protéase appelée thrombine fend sa queue, ce qui expose une « nouvelle » queue (appelée ligand captif) qui interagit avec d'autres parties de PAR4. Étant donné que le ligand du récepteur est attaché au récepteur lui-même, il s'est avéré difficile de créer un inhibiteur de PAR4 capable de supplanter le ligand captif et d'inhiber PAR4.

“La principale innovation technique est venue de l'application du criblage de bibliothèques ultra-larges à la conception de médicaments assistée par ordinateur, une approche qui nous a permis de tester in silico des milliards de molécules de type médicament pour l'activité biologique”, a déclaré Shannon Smith, ancienne étudiante diplômée de le laboratoire Meiler et premier auteur de l'article.

Les auteurs ont utilisé des simulations informatiques pour « ancrer » 129 millions de composés à un modèle informatique de PAR4. Les nouveaux antagonistes identifiés lors de l'analyse ont ensuite été améliorés grâce à la chimie médicinale dans le laboratoire Lindsley et testés pour l'inhibition biologique du récepteur. Bien que l’utilisation de ce type de criblage ne soit pas nouvelle, un tel criblage n’a jamais été réalisé avec une protéine sans structure connue – uniquement avec des protéines ayant des structures cristallines connues.

“Comme aucune structure expérimentale de PAR4 n'était disponible à cette époque, nous avons utilisé un modèle de PAR4 et avons quand même pu développer avec succès une série de composés ayant une activité biologique”, a déclaré Smith. “Cela ouvre des opportunités pour la conception de médicaments assistée par ordinateur et basée sur la structure pour de nombreuses cibles sans structures expérimentales.”

Les ligands PAR4 résultant de ce criblage constituent une nouvelle série avec une pharmacologie différente des familles antérieures de ligands PAR4. Les auteurs utiliseront la nouvelle série pour approfondir la structure et la fonction de PAR4 et la manière dont les ligands eux-mêmes interagissent avec le récepteur et l'inhibent. En fin de compte, ils espèrent que leurs travaux montreront à d’autres chercheurs que PAR4, et d’autres récepteurs similaires, ne sont pas aussi difficiles à cibler qu’ils auraient pu le penser au départ.

“La capacité à bloquer l'activité du PAR4 pourrait constituer une approche thérapeutique pour un certain nombre de maladies chroniques, notamment les maladies cardiaques et les accidents vasculaires cérébraux, ainsi que pour les états inflammatoires tels que la maladie d'Alzheimer”, a déclaré Hamm. “Cette percée est extrêmement excitante.”