Pourquoi les personnes atteintes de diabète sont plus sujettes aux risques respiratoires

Depuis des décennies, on sait que les personnes atteintes de diabète courent un risque considérablement accru de développer une maladie pulmonaire grave si elles sont infectées par des virus tels que la grippe, ainsi que par des bactéries et des champignons.

Lorsque la pandémie de COVID-19 a débuté début 2020, ce phénomène mystérieux a pris une importance encore plus pressante : il est devenu clair que les personnes atteintes de diabète couraient un risque nettement plus élevé de développer une maladie pulmonaire grave, voire mortelle, après avoir développé une forme grave de diabète. le virus, mais personne ne comprenait pourquoi. En fait, environ 35 % des personnes atteintes de la COVID-19 décédées pendant la pandémie souffraient de diabète.

Aujourd'hui, des recherches menées à l'Institut des sciences Weizmann publiées dans Nature a révélé comment, chez les diabétiques, des niveaux élevés de sucre dans le sang perturbent la fonction de sous-ensembles de cellules clés dans les poumons qui régulent la réponse immunitaire. Il identifie également une stratégie potentielle pour inverser cette susceptibilité et sauver des vies.

L'équipe du professeur Eran Elinav dans son laboratoire de Weizmann, dirigée par les Drs. Samuel Nobs, Aleksandra Kolodziejczyk et Suhaib K. Abdeen ont soumis plusieurs modèles de souris atteintes de diabète de types 1 et 2 à diverses infections pulmonaires virales. Tout comme chez les humains diabétiques, dans tous ces modèles, les souris diabétiques ont développé une infection pulmonaire grave et mortelle suite à une exposition à des pathogènes pulmonaires tels que la grippe. La réaction immunitaire, qui chez les non diabétiques élimine l'infection et favorise la cicatrisation des tissus, a été gravement altérée chez les souris diabétiques, entraînant une infection incontrôlée, des lésions pulmonaires et éventuellement la mort.

Ensuite, pour décoder les bases de ce risque accru, l’équipe a effectué une évaluation de l’expression des gènes au niveau de cellules individuelles, dans plus de 150 000 cellules pulmonaires uniques de souris diabétiques et non diabétiques infectées. Les chercheurs ont également réalisé une vaste gamme d’expériences impliquant des mécanismes immunitaires et métaboliques, ainsi qu’une évaluation approfondie de l’expression des gènes des cellules immunitaires chez des souris diabétiques infectées.

Chez les souris diabétiques, ils ont identifié un dysfonctionnement de certaines cellules dendritiques pulmonaires, les cellules immunitaires qui orchestrent une réponse immunitaire ciblée contre les infections pathogènes. “Des niveaux élevés de sucre dans le sang perturbent gravement certains sous-ensembles de cellules dendritiques dans les poumons, empêchant ces gardiens d'envoyer les messages moléculaires qui activent la réponse immunitaire d'une importance cruciale”, explique Nobs, chercheur postdoctoral et premier auteur de l'étude. “En conséquence, l'infection continue de faire rage, de manière incontrôlée.”

Surtout, les scientifiques ont découvert comment des niveaux élevés de sucre chez les souris diabétiques perturbent le fonctionnement normal des cellules dendritiques pulmonaires pendant l'infection. L'altération du métabolisme des sucres dans ces cellules a conduit à l'accumulation de sous-produits métaboliques qui ont considérablement perturbé la régulation normale de l'expression des gènes, conduisant à une production aberrante de protéines immunitaires.

“Cela pourrait expliquer pourquoi le fonctionnement de ces cellules est perturbé dans le diabète et pourquoi le système immunitaire est incapable de générer une défense anti-infectieuse efficace”, explique Kolodziejczyk, chercheur postdoctoral qui a codirigé l'étude en tant que premier co-auteur. .

Les scientifiques ont ensuite exploré les moyens de prévenir les effets nocifs des niveaux élevés de sucre dans les cellules dendritiques pulmonaires, afin de réduire le risque d'infection chez les animaux diabétiques. En effet, un contrôle strict du taux de sucre dans le sang par une supplémentation en insuline a incité les cellules dendritiques à retrouver leur capacité à générer une réponse immunitaire protectrice qui pourrait empêcher la cascade d’événements conduisant à une infection pulmonaire virale grave et potentiellement mortelle.

Alternativement, l'administration de petites molécules inversant l'altération de la régulation induite par le sucre a corrigé le dysfonctionnement des cellules dendritiques et leur a permis de générer une réponse immunitaire protectrice malgré la présence de niveaux élevés de sucre.

“La correction du taux de sucre dans le sang ou l'utilisation de médicaments pour inverser la déficience de la régulation génétique induite par un taux de sucre élevé ont permis à notre équipe de rétablir la fonction normale des cellules dendritiques”, explique Abdeen, un stagiaire senior qui a co-supervisé l'étude. “C'était très excitant car cela signifie qu'il pourrait être possible de bloquer la susceptibilité induite par le diabète aux infections pulmonaires virales et à leurs conséquences dévastatrices.”

Avec plus de 500 millions de personnes dans le monde touchées par le diabète et avec une incidence qui devrait augmenter au cours des prochaines décennies, cette nouvelle recherche a des implications cliniques importantes et prometteuses.

“Nos résultats fournissent, pour la première fois, une explication quant aux raisons pour lesquelles les diabétiques sont plus sensibles aux infections respiratoires”, explique Elinav. “Le contrôle des niveaux de sucre pourrait permettre de réduire ce risque prononcé associé au diabète.

“Chez les patients diabétiques dont les niveaux de sucre ne sont pas facilement normalisés, les médicaments à petites molécules peuvent corriger les altérations génétiques causées par des niveaux de sucre élevés, atténuant potentiellement, voire prévenant, une infection pulmonaire grave. L'administration locale de tels traitements par inhalation peut minimiser les effets indésirables tout en améliorant l'efficacité”, et mérite de futurs tests cliniques sur l'homme.