Transformer les quinoléines bon marché en candidats-médicaments complexes

Une stratégie de synthèse innovante a ouvert la voie à des cadres fusionnés 2D/3D utilisant des quinoléines peu coûteuses comme matière première, rapportent des scientifiques de Tokyo Tech. En exploitant un intermédiaire borate photosensible, les scientifiques pourraient transformer les dérivés de quinoléine en une grande variété de structures fusionnées 2D/3D de manière simple et rentable.

Leurs conclusions, publiées dans Angewandte Chemie International Editiondevraient permettre la synthèse de candidats médicaments hautement personnalisables.

Les quinoléines ont attiré beaucoup d'attention de la part des chimistes souhaitant synthétiser des composés connus sous le nom de structures fusionnées 2D/3D. Ces molécules organiques complexes ont un grand potentiel médical en raison de leur structure et de leurs groupes fonctionnels hautement personnalisables.

Les quinoléines rendent possible la synthèse de tels cadres grâce à leur configuration électronique unique. Ils sont constitués d’un cycle benzénique riche en électrons fusionné à un cycle pyridine déficient en électrons ; ces anneaux électroniquement distincts peuvent être modifiés indépendamment en ajustant les conditions de réaction.

L’un des moyens les plus attrayants d’utiliser les quinoléines comme matière première pour les cadres 2D/3D consiste à utiliser des photocycloadditions désaromatiques. Ce processus consiste à déstabiliser l'un des cycles aromatiques de la quinoléine, à l'aide de lumière et parfois d'un catalyseur, afin qu'un réactif puisse « s'accrocher » au cycle, formant ainsi le composé cible.

Malgré de nombreux efforts, la plupart des études ont signalé des photocycloadditions se produisant du côté du cycle benzénique de la quinoléine, tandis que peu d'études ont ciblé le côté pyridine. Ainsi, tout le potentiel des quinoléines reste inexploité.

Dans ce contexte, une équipe de recherche de l'Institut de technologie de Tokyo, au Japon, dirigée par le professeur adjoint Yuki Nagashima, en collaboration avec des scientifiques de l'Université de Tokyo, a décidé de relever le défi. Dans leur dernière étude, ils présentent une méthodologie pratique pour accéder au côté pyridine des quinoléines et synthétiser divers cadres 2D/3D.

La clé de leur approche réside dans l’utilisation d’une molécule appelée pinacolborane, également connue sous le nom de H-B(pin). Les chercheurs ont découvert que ce composé contenant du bore était extrêmement efficace pour induire une photocycloaddition désaromatique presque exclusivement du côté pyridine de la quinoléine. Non seulement les rendements obtenus étaient élevés, mais une grande variété de dérivés et de réactifs de quinoléine pouvaient également être utilisés pour obtenir toutes sortes de structures 2D/3D.

Cherchant à faire la lumière sur les mécanismes qui sous-tendent leur nouvelle stratégie, l’équipe a mené une série d’expériences et d’analyses théoriques. Ils ont déterminé que la quinoléine réagit d’abord avec un composé organolithien, puis avec H – B (pin) pour former un complexe borate intermédiaire.

Cette étape intermédiaire est cruciale, comme le commente Nagashima : “Nos études mécanistiques détaillées ont révélé que le complexe borate photoexcité accélère la cycloaddition et supprime la réaromatisation qui se produit habituellement dans les réactions de photocycloaddition conventionnelles.” Ces effets combinés conduisent à moins de composés n’ayant pas réagi et d’aromatiques indésirables.

Il convient de noter que la méthodologie proposée offre plusieurs avantages par rapport aux techniques concurrentes. D’une part, cela nécessite moins de temps de réaction et d’étapes que les voies de synthèse classiques. Les catalyseurs ne sont pas non plus nécessaires, ce qui réduit encore les coûts. De plus, des molécules de départ multi-substituées peuvent être utilisées, ce qui donne accès à d’innombrables composés cibles.

“À notre connaissance, ces transformations sont les premières photocycloadditions à base de bore et débloquent des composés organoborés auparavant insaisissables. La stratégie actuelle basée sur un complexe borate intermédiaire devrait être utile pour une fonctionnalisation plus poussée de divers types d'hydrocarbures aromatiques multi-anneaux”, explique Nagashima.