Traquer un « court-circuit » cellulaire met en lumière l’origine de certaines maladies

Un groupe de chercheurs de l'Université de Californie à San Diego a identifié la cause d'un « court-circuit » dans les voies cellulaires, une découverte qui jette un nouvel éclairage sur la genèse d'un certain nombre de maladies humaines.

L'étude récente, publiée dans la revue Signalisation scientifiqueexplore le mécanisme biochimique qui peut interrompre la chaîne de communication cellulaire – une interaction perturbatrice que Pradipta Ghosh, MD, compare à un « buzzer » de fin de jeu.

Ghosh, professeur aux départements de médecine et de médecine cellulaire et moléculaire de la faculté de médecine de l'Université de Californie à San Diego, et Irina Kufareva, Ph.D., professeure agrégée à la faculté de pharmacie et des sciences pharmaceutiques Skaggs de l'université de Californie à San Diego. Diego, sont les auteurs correspondants de l'article.

L'article explique le mécanisme de « diaphonie » entre deux voies cellulaires, l'une initiée par des protéines appelées facteurs de croissance et l'autre par leurs récepteurs cellulaires. La deuxième voie est médiée par un ensemble complètement différent de récepteurs cellulaires couplés aux protéines G (GPCR). Les deux classes de récepteurs transmettent des messages moléculaires de l’extérieur vers l’intérieur de la cellule et signalent aux cellules de changer d’une manière ou d’une autre. Kufareva affirme que les membres de la famille GPCR sont la cible d'environ 34 % de tous les médicaments approuvés par la Food and Drug Administration des États-Unis.

“Les GPCR sont des cibles médicamenteuses importantes, principalement en raison de leur implication dans les voies de signalisation liées à de nombreuses maladies”, a-t-elle expliqué, citant les troubles mentaux et endocrinologiques, les infections virales, les maladies cardiovasculaires et inflammatoires et même le cancer.

Les facteurs de croissance activent une deuxième voie de communication tout aussi importante à l’intérieur de la cellule, qui fait croître et se diviser les cellules. Alors que les GPCR agissent via des commutateurs moléculaires intracellulaires (protéines G), on pense généralement que les récepteurs des facteurs de croissance contournent les commutateurs. Cependant, Ghosh et Kufareva notent que les chercheurs se méfiaient d'une sorte de conflit potentiel entre les deux voies, et des recherches minutieuses ont permis à l'équipe de l'UC San Diego de l'identifier.

Ghosh a déclaré que le conflit provenait d'une phosphorylation problématique, l'attachement d'un groupe phosphate à la molécule de protéine G. Elle a expliqué que l'équipe a utilisé des techniques avancées de spectrométrie de masse pour cartographier toutes les occurrences d'événements phospholytiques, les sites sur les protéines G qui étaient phosphorylés lorsque les cellules étaient stimulées par des facteurs de croissance. Ils ont ensuite vérifié comment cela modifiait la capacité des protéines G à effectuer leur travail normal en aval des GPCR.

“Quel que soit l'aspect de la signalisation GPCR que nous avons examiné, il a été négativement impacté par presque tous les phosphoévénements sur la protéine 'switch', la protéine G, qui seraient introduits par les facteurs de croissance”, a déclaré Kufareva. “Cela était compréhensible lorsque nous avons examiné comment ces phosphoévénements ont déformé la structure de la protéine G. Les facteurs de croissance” volent ” efficacement les protéines G des GPCR et paralysent ainsi leur signalisation. “

Des tests plus approfondis des phosphoévénements ont montré qu'un seul acide aminé était responsable du vol de protéine G. Ghosh a déclaré que l'acide aminé connu sous le nom de tyrosine est situé en position 320 dans la protéine G, ce qui se trouve du côté de la protéine G qui entre en contact avec les récepteurs couplés à la protéine G.

“Cette tyrosine spécifique a été identifiée il y a près de dix ans comme un “point de déclenchement” spécial permettant aux récepteurs couplés aux protéines G de relayer leurs signaux. Nous avons commencé à réfléchir à l'importance d'une telle coïncidence”, a expliqué Ghosh. “C'est à ce moment-là qu'une ampoule s'est éteinte dans nos têtes : si la communication cellulaire était un jeu, la tyrosine en position 320 sur la protéine G serait le signal sonore. Si les facteurs de croissance l'atteignaient en premier et phosphorylaient ce site, la protéine G… les récepteurs couplés n’avaient tout simplement pas de chance. »

Kufareva et Ghosh affirment que la découverte du groupe a des implications pour le développement de nouvelles thérapies pour un certain nombre de maladies, dont le cancer. Ghosh a déclaré que de nombreux produits pharmaceutiques sur le marché sont efficaces dans le traitement d'un large éventail de maladies, car ils ciblent les récepteurs couplés aux protéines G. Mais il reste un certain nombre de pathologies sans thérapie médicamenteuse efficace – la fibrose, l’inflammation chronique et les cancers – parce que jusqu’à présent l’interaction de ces deux voies n’a pas été comprise.

“Nous pensons que nos découvertes seront probablement à la fois importantes et opportunes, et contribueront à d'autres études émergentes cartographiant le paysage de ces deux voies de signalisation majeures qui contrôlent pratiquement tous les processus dans nos cellules”, a déclaré Ghosh.

“Notre travail est particulièrement pertinent dans la mesure où les facteurs de croissance, leurs récepteurs et les récepteurs couplés aux protéines G semblent être fortement co-exprimés dans de nombreux cancers”, a ajouté Kufareva.

Tous les auteurs de l'article sont associés à l'UC San Diego. Suchismita Roy, Saptarshi Sinha et Ananta James Silas sont membres du département de médecine cellulaire et moléculaire de l'École de médecine, tandis que Majid Ghassemian est membre du département de chimie et de biochimie, installation de spectrométrie de masse biomoléculaire et protéomique.