Un catalyseur pour la fonctionnalisation C – H contrôlée électroniquement

Le groupe Chirik du département de chimie de Princeton s'attaque à l'un des grands défis de la fonctionnalisation C-H catalysée par des métaux avec une nouvelle méthode qui utilise un catalyseur au cobalt pour différencier les liaisons dans les fluoroarènes, en les fonctionnalisant en fonction de leurs propriétés électroniques intrinsèques. .

Dans un article publié cette semaine dans Scienceles chercheurs montrent qu'ils sont capables de contourner le besoin de contrôle stérique et de groupes directeurs pour induire une borylation méta-sélective catalysée par le cobalt.

Les recherches du laboratoire présentent une approche innovante fondée sur des connaissances approfondies en chimie organométallique qui sont au cœur de sa mission depuis plus d'une décennie. Dans ce cas, le Chirik Lab a étudié comment les métaux de transition brisent les liaisons C-H, découvrant une méthode qui pourrait avoir de vastes implications pour la synthèse de médicaments, de produits naturels et de matériaux.

Et leur méthode est rapide, comparable en vitesse à celle de celles qui reposent sur l’iridium.

La recherche est décrite dans “Contrôle cinétique et thermodynamique de C(sp²)–H Activation Enable Site-Selective Borylation,” par l'auteur principal Jose Roque, ancien postdoctorant du groupe Chirik; postdoctorant Alex Shimozono; et PI Paul Chirik, professeur de chimie Edwards S. Sanford et anciens membres du laboratoire Tyler Pabst, Gabriele Hierlmeier et Paul Peterson.

“Vraiment rapide, vraiment sélectif”

“Les chimistes disent depuis des décennies qu'il faut renverser la chimie de synthèse et faire de la liaison C-H une partie réactive de la molécule. Cela serait extrêmement important pour la découverte de médicaments pour l'industrie pharmaceutique ou pour la fabrication de matériaux”, a déclaré Chirik.

“L'une des façons dont nous y parvenons s'appelle la borylation C-H, dans laquelle vous transformez la liaison C-H en autre chose, en une liaison carbone-bore. Transformer C-H en C-B est une passerelle vers une grande chimie. “

Les anneaux benzéniques sont des motifs très représentés en chimie médicinale. Cependant, les chimistes s’appuient sur des approches traditionnelles pour les fonctionnaliser. Le Groupe Chirik développe de nouvelles méthodes qui accèdent à des itinéraires moins explorés.

“Imaginez que vous ayez un cycle benzénique et qu'il comporte un substituant”, a ajouté Chikik. “Le site à côté s'appelle ortho, celui à côté s'appelle méta et celui en face s'appelle para. La liaison méta C-H est la plus difficile à réaliser de manière sélective. C'est ce que José a fait ici avec un cobalt. catalyseur, et personne ne l'a fait auparavant.

“Il a fabriqué un catalyseur au cobalt très rapide et très sélectif.”

Roque, aujourd'hui professeur adjoint au département de chimie de Princeton, a déclaré que la conception rationnelle était au cœur de leur solution.

“Nous avons commencé à avoir un aperçu de la forte activité d'activation du C – H au début de nos études stœchiométriques”, a déclaré Roque. “Le catalyseur activait rapidement les liaisons C-H des solvants aromatiques à température ambiante. Afin d'isoler le catalyseur, nous avons dû éviter de le manipuler dans des solvants aromatiques”, a-t-il ajouté.

“Nous avons conçu un ligand de pince électroniquement riche mais stériquement accessible qui, selon nous, sur la base de certaines informations antérieures de notre laboratoire ainsi que de certains principes organométalliques fondamentaux, conduirait à un catalyseur plus actif.”

“Et c'est le cas.”

Une cible du laboratoire depuis 2014

La borylation de pointe utilise l'iridium comme catalyseur pour la fonctionnalisation C – H à commande stérique. Il est très réactif et rapide. Mais si vous disposez d’une molécule comportant de nombreuses liaisons C – H, les catalyseurs à l’iridium ne parviennent pas à fonctionnaliser sélectivement la liaison souhaitée.

En conséquence, les sociétés pharmaceutiques ont réclamé une alternative plus sélective. Et ils l’ont recherché parmi les métaux de transition de premier rang comme le cobalt et le fer, qui sont moins chers et plus durables que l’iridium.

Depuis son premier article sur la borylation C-H en 2014, le Chirik Lab a articulé le concept d’activation C-H contrôlée électroniquement comme une réponse à ce défi. Leur idée est de différencier les liaisons C-H en fonction de leurs propriétés électroniques afin de les fonctionnaliser. Ces propriétés se reflètent dans la force de la liaison métal-carbone. Avec le catalyseur conçu dans cette recherche, les chimistes peuvent atteindre la liaison sélectionnée et uniquement la liaison sélectionnée en exploitant ces forces disparates.

Mais ils ont découvert un autre résultat qui rend leur méthode avantageuse : la sélectivité du site peut être modifiée en exploitant les préférences cinétiques ou thermodynamiques de l’activation C – H. Ce changement de sélectivité peut être réalisé en choisissant un réactif plutôt qu’un autre, un processus aussi rationalisé que rentable.

“La fonctionnalisation sélective du méta-fluor était un énorme défi. Nous avons fait de grands progrès dans ce sens grâce à cette recherche et avons élargi la chimie pour inclure d'autres classes de substrats au-delà des fluoroarènes”, a déclaré Roque. “Mais en étudiant les métaux de première rangée, nous avons également découvert que nous pouvons changer la sélectivité.”

Chirik a ajouté : « Pour moi, il s'agit d'un concept énorme dans la fonctionnalisation C-H. Désormais, nous pouvons examiner les forces des liaisons métal-carbone et prédire où les choses vont aller. Cela ouvre une toute nouvelle opportunité. Nous allons être capable de faire des choses qu'iridium ne fait pas.

Shimozono est arrivé au projet tard dans le match après que Roque ait déjà découvert le catalyseur essentiel. Son rôle s'approfondira dans les mois à venir alors qu'il recherchera de nouvelles avancées dans le domaine de la borylation.

“Le catalyseur de Jose est révolutionnaire. Habituellement, un catalyseur complètement différent est nécessaire pour modifier la sélectivité du site”, a déclaré Shimozono. “Contrairement à ce dogme, José a démontré qu'en utilisant B₂Épingle₂ car la source de bore permet une chimie méta-sélective tout en utilisant HBPin car la source de bore donne une borylation ortho-sélective en utilisant le même ^IPrCatalyseur ACNCCo.

“En général, plus nous disposons de méthodes pour installer des groupes dans des sites spécifiques des molécules, mieux c'est. Cela donne aux chimistes pharmaceutiques davantage d'outils pour fabriquer et découvrir des médicaments plus efficacement.”