Un fragment d’ARN crée une perspective pour de nouveaux traitements contre l’athérosclérose

L’athérosclérose est considérée comme une cause fréquente de maladies cardiovasculaires et d’accidents vasculaires cérébraux. Malgré les progrès médicaux, le nombre de cas ne cesse d’augmenter. De nouvelles approches thérapeutiques ciblées sont donc plus importantes que jamais.

Une équipe internationale dirigée par le professeur Christian Weber, directeur de l’Institut de prévention cardiovasculaire (IPEK) à l’hôpital universitaire de Munich, et le professeur Donato Santovito, chef du groupe de recherche sur la thérapie vasculaire translationnelle à l’IPEK, a maintenant identifié une molécule de microARN spécifique comme un point de départ prometteur pour la recherche de nouvelles thérapies. La recherche est publiée dans la revue Médecine translationnelle scientifique.

Les chercheurs avaient déjà démontré il y a quelque temps que la protéine transmembranaire CXCR4 jouait un rôle important dans le développement de l’athérosclérose. La protéine transmet des signaux à l’intérieur de la cellule. Si CXCR4 est spécifiquement inhibé dans les cellules endothéliales artérielles ou dans les cellules musculaires lisses, il en résulte des lésions athéroscléreuses plus graves.

Dans le même temps, la pénétration des leucocytes dans la cellule est accrue, ce qui entraîne des processus inflammatoires. Cependant, en ce qui concerne les leucocytes, la présence de CXCR4 peut également favoriser le développement de processus inflammatoires.

“Il était donc logique de stimuler uniquement l’expression de CXCR4 sur les cellules de la paroi vasculaire afin de lutter contre l’athérosclérose”, explique Santovito. “Le défi, cependant, n’est pas d’influencer les processus biologiques, car la protéine est présente dans toutes les cellules et exerce diverses fonctions importantes.”

La molécule de blocage intervient dans la voie de signalisation

À l’aide de bases de données, de criblage de biologie moléculaire dans des cultures cellulaires et de modèles de souris, les chercheurs ont donc recherché spécifiquement des molécules de microARN limitées aux cellules vasculaires et impliquées dans la régulation de CXCR4. Et en effet, ils ont réussi à identifier un bon point de départ thérapeutique pour le traitement de l’athérosclérose sous la forme de miR-206, un candidat présent uniquement dans les cellules endothéliales et dans les cellules musculaires lisses vasculaires. Dans ces sites, il régule négativement l’expression de CXCR4 en se liant aux transcrits du gène CXCR4 et en empêchant leur conversion en protéine.

Pour une application thérapeutique, l’effet du miR-206 doit être supprimé. À cette fin, les chercheurs ont développé ce qu’on appelle un bloqueur de site cible (TSB), une molécule qui interrompt spécifiquement les interactions entre miR-206 et les transcrits CXCR4 et ne fait ainsi qu’augmenter son expression dans les cellules respectives.

Les chercheurs ont pu démontrer l’efficacité de cette approche dans un modèle murin et dans des cellules humaines en culture. Plus particulièrement, le bloqueur qu’ils ont développé a pu prévenir l’athérosclérose chez le modèle murin.

“L’élimination de la suppression des gènes médiée par les miARN représente une méthode attrayante, réalisable et rentable pour affiner l’expression des gènes au niveau spécifique d’une cellule”, déclare Weber, chercheur au LMU. Les voies de régulation des miARN spécifiques aux tissus sont répandues et sont considérées comme une cible thérapeutique spécifique pour une grande variété de maladies.

Dans leur prochaine étape, les chercheurs prévoient d’évaluer leurs résultats dans des études précliniques avec des modèles animaux plus grands dans le cadre du Centre allemand de recherche cardiovasculaire (DZHK) et du Cluster for Nucleic Acid Therapeutics Munich (CNATM).