Un nouveau composé surpasse les analgésiques en ciblant indirectement les canaux calciques

Un composé – l’un des 27 millions examinés dans une bibliothèque de nouveaux médicaments potentiels – a inversé quatre types de douleur chronique dans des études animales, selon une nouvelle recherche menée par le centre de recherche sur la douleur du NYU College of Dentistry et publiée dans le Actes de l’Académie nationale des sciences (PNAS).

La petite molécule, qui se lie à une région interne d’un canal calcique pour le réguler indirectement, a surpassé la gabapentine sans effets secondaires gênants, offrant ainsi un candidat prometteur pour traiter la douleur.

Les canaux calciques jouent un rôle central dans la signalisation de la douleur, en partie grâce à la libération de neurotransmetteurs tels que le glutamate et le GABA – « la monnaie du signal de la douleur », selon Rajesh Khanna, directeur du NYU Pain Research Center et professeur de pathobiologie moléculaire à l’Université de New York. Dentisterie NYU. Le canal calcique Cav2.2 (ou de type N) est la cible de trois médicaments disponibles en clinique, dont la gabapentine (vendue sous des marques telles que Neurontin) et la prégabaline (Lyrica), qui sont largement utilisées pour traiter les douleurs nerveuses et l’épilepsie.

La gabapentine atténue la douleur en se liant à l’extérieur du canal calcique Cav2.2, affectant ainsi l’activité du canal. Cependant, comme de nombreux analgésiques, l’utilisation de la gabapentine entraîne souvent des effets secondaires.

“Développer une gestion efficace de la douleur avec un minimum d’effets secondaires est crucial, mais la création de nouvelles thérapies a été un défi”, a déclaré Khanna, l’auteur principal de l’étude. PNAS étude. “Plutôt que de s’attaquer directement à des cibles connues pour soulager la douleur, notre laboratoire se concentre sur le ciblage indirect des protéines impliquées dans la douleur.”

À l’intérieur du canal

Khanna s’intéresse depuis longtemps à une protéine appelée CRMP2, un régulateur clé du canal calcique Cav2.2 qui se lie au canal de l’intérieur. Lui et ses collègues ont précédemment découvert un peptide (une petite région d’acides aminés) dérivé de CRMP2 qui pourrait dissocier CRMP2 du canal calcique.

Lorsque ce peptide – appelé domaine de liaison aux canaux calciques 3, ou CBD3 – était délivré aux cellules, il agissait comme un leurre, empêchant CRMP2 de se lier à l’intérieur du canal calcique. Cela a entraîné moins de calcium entrant dans le canal calcique et moins de libération de neurotransmetteurs, ce qui s’est traduit par moins de douleur dans les études animales.

Les peptides sont difficiles à synthétiser en tant que médicaments car ils ont une action de courte durée et se dégradent facilement dans l’estomac. Les chercheurs ont donc cherché à créer un médicament à petites molécules basé sur le CBD3. En commençant par les 15 acides aminés qui composent le peptide CBD3, ils se sont concentrés sur deux acides aminés dont les études ont montré qu’ils étaient responsables de l’inhibition de l’afflux de calcium et de l’atténuation de la douleur.

“À ce stade, nous avons réalisé que ces deux acides aminés pourraient être les éléments de base pour la conception d’une petite molécule”, a déclaré Khanna.

De 27 millions à un

En collaboration avec des collègues de l’Université de Pittsburgh, les chercheurs ont effectué une simulation informatique qui a examiné une bibliothèque de 27 millions de composés pour rechercher une petite molécule qui « correspondrait » aux acides aminés CBD3.

La simulation a réduit la bibliothèque à 77 composés, que les chercheurs ont testés expérimentalement pour voir s’ils réduisaient la quantité d’afflux de calcium. Cela a encore réduit le pool à neuf composés, qui ont été évalués par électrophysiologie pour mesurer les diminutions des courants électriques à travers les canaux calciques.

Un composé, que les chercheurs ont nommé CBD3063, est apparu comme le candidat le plus prometteur pour traiter la douleur. Des tests biochimiques ont révélé que le CBD3063 perturbait l’interaction entre le canal calcique CaV2.2 et la protéine CRMP2, réduisait le calcium entrant dans le canal et diminuait la libération de neurotransmetteurs.

“De nombreux scientifiques ont examiné la même bibliothèque de composés, mais ont tenté de bloquer le canal calcique de l’extérieur. Notre cible, ces deux acides aminés de CRMP2, se trouve à l’intérieur de la cellule, et cette approche indirecte pourrait être la clé. à notre succès », a déclaré Khanna.

Quatre laboratoires, quatre types de douleur

Le laboratoire de Khanna a ensuite testé le CBD3063 avec des modèles murins pour détecter la douleur liée aux blessures. Le composé s’est avéré efficace pour soulager la douleur chez les souris mâles et femelles. Notamment, lors d’un test comparatif avec le médicament gabapentine, les chercheurs ont dû utiliser beaucoup moins de CBD3063 (1 à 10 mg) que de gabapentine (30 mg). pour réduire la douleur.

Pour déterminer si le CBD3063 aidait à traiter différents types de douleur chronique, Khanna s’est associée à des chercheurs de la Virginia Commonwealth University, de la Michigan State University et de la Rutgers University. Des collaborateurs ont mené des études similaires en administrant du CBD3063 pour traiter des modèles animaux de neuropathie induite par la chimiothérapie, de douleur inflammatoire et de douleur du nerf trijumeau, tous réussissant à inverser la douleur, de manière similaire à la gabapentine.

Mais contrairement à la gabapentine, l’utilisation du CBD3063 n’a pas entraîné d’effets secondaires, notamment de sédation, de modifications cognitives telles que la mémoire et l’apprentissage, ou de modifications de la fréquence cardiaque et de la respiration.

Et après

Les chercheurs continuent d’étudier le CBD3063, en affinant sa composition chimique et en effectuant des tests supplémentaires pour étudier la sécurité du composé et évaluer si une tolérance se développe.

À long terme, ils espèrent amener un médicament dérivé du CBD3063 aux essais cliniques dans le but d’offrir de nouvelles options pour un soulagement sûr et efficace de la douleur.

« L’identification de cette petite molécule, première de sa catégorie, a été l’aboutissement de plus de 15 années de recherche. Bien que notre parcours de recherche se poursuive, nous aspirons à présenter un successeur supérieur à la gabapentine pour la gestion efficace de la douleur chronique », a déclaré Khanna.