Une carte des mutations pathogènes dans les troubles neurodéveloppementaux et le cancer révélée

Les chercheurs comprennent désormais l’impact fonctionnel de milliers de modifications génétiques au sein du gène DDX3X. Cela pourrait conduire à un meilleur diagnostic et à un meilleur traitement de divers troubles du développement neurologique et cancers.

Leur nouvel outil surpasse ses concurrents pour déterminer la base génétique des troubles du développement neurologique et du cancer, en identifiant les mutations nocives à grande échelle, auparavant trop complexes à interpréter. Cela promet de nouvelles voies de diagnostic et de traitement.

Des chercheurs du Wellcome Sanger Institute et leurs collaborateurs de l'Université de Cambridge ont étudié et validé l'impact fonctionnel de plus de 12 000 modifications génétiques au sein du gène DDX3X. Ils ont découvert qu'environ un quart des modifications génétiques au sein du DDX3X affectent négativement sa fonction, révélant l'importance de 90 % de l'impact des modifications génétiques jusqu'alors inexpliquées sur la santé.

En comparant cette découverte avec les données des patients, les chercheurs confirment que cette perte de la fonction DDX3X contribue de manière significative aux troubles neurodéveloppementaux et est un acteur clé dans le développement du cancer.

Les résultats, publiés aujourd'hui (6 décembre) dans Communications naturelles, mettent en lumière des aspects auparavant impénétrables du code génétique humain, contribuant ainsi à fournir des informations précieuses sur les mécanismes génétiques à l’origine des troubles du développement neurologique et des cancers. Ces travaux ouvrent la voie à de nouvelles méthodes et traitements de détection précoce.

On espère que la nouvelle technique pourra être largement appliquée pour comprendre comment les modifications de nombreux autres gènes sont pertinentes pour les troubles du développement neurologique.

Le gène DDX3X a longtemps été associé à des troubles du développement neurologique, notamment chez la femme, et à certaines formes de cancer. Ces troubles sont généralement associés à une déficience intellectuelle, à des retards de développement et souvent à des caractéristiques telles que des convulsions, des troubles du mouvement et des problèmes de comportement.

Le diagnostic est très difficile, en particulier chez les jeunes enfants présentant des symptômes peu clairs ou des bébés à naître, ce qui conduit à des diagnostics erronés d'autres pathologies comme l'autisme. La détection précoce de ces troubles du développement neurologique grâce au dépistage génétique peut grandement améliorer l’efficacité du traitement et la qualité de vie des personnes touchées, mais jusqu’à présent, la compréhension des changements génétiques nocifs à surveiller était limitée.

Dans cette nouvelle étude, les scientifiques ont cherché à découvrir l’impact de tous les changements génétiques possibles au sein du gène DDX3X sur la fonction et la santé des protéines, y compris les troubles du développement neurologique et le cancer.

Contrairement aux outils prédictifs informatiques, l’équipe a intégré une expérimentation réelle pour tester des milliers de ces changements génétiques en modifiant artificiellement le code génétique de cellules humaines cultivées dans une boîte, dans le cadre d’un processus connu sous le nom de « modification du génome par saturation ». Pour comprendre les effets de ces altérations génétiques, ils ont comparé les données expérimentales avec les données de santé de la cohorte UK Biobank.

L'équipe a identifié que 3 432 des 12 776 modifications génétiques différentes avaient un impact négatif sur la fonction de la protéine. Grâce à cette technique, ils ont pu mettre en lumière l’importance de jusqu’à 93 % des modifications génétiques, dont l’impact sur la santé était auparavant inconnu. Ils ont pu atteindre un taux de précision d’au moins 97 % pour identifier les modifications génétiques DDX3X liées aux troubles du développement neurologique.

Les chercheurs ont également découvert que les changements génétiques observés dans le cancer empêchent la protéine DDX3X de fonctionner correctement, ce qui a des implications pour le développement de nouveaux traitements contre le cancer ciblant ce gène.

Ensemble, ces résultats font progresser la compréhension des mécanismes sous-jacents aux troubles neurodéveloppementaux et au cancer. Ils fournissent aux cliniciens des informations précieuses sur l'impact potentiel des modifications génétiques du DDX3X sur la santé d'un enfant, facilitant ainsi un diagnostic plus précoce.

« Dans le contexte des conditions génétiques, même des changements mineurs dans le code génétique peuvent avoir de profondes implications sur le développement d'un enfant. Notre approche, qui va au-delà du calcul pour évaluer la fonction des protéines, surmonte ce défi diagnostique pour distinguer de manière fiable les changements génétiques rares inoffensifs et nocifs. Nous espérons appliquer cette technique à d'autres gènes, révélant ainsi des informations essentielles cachées dans notre code génétique”, déclare le Dr Sebastian Gerety.

« DDX3X est modifié dans toute une série de cancers, en particulier dans les cancers du cerveau chez l'enfant. Comprendre exactement quelles mutations sont à l'origine de la maladie facilite le diagnostic et peut aider à garantir que les patients reçoivent le traitement le plus adapté à leur maladie », explique le Dr David Adams.

« Les tests génétiques sont de plus en plus intégrés aux soins des patients, mais notre capacité à décoder l'information génétique n'a pas suivi le rythme, empêchant les familles de recevoir le soutien total dont elles ont besoin. Ces informations disponibles gratuitement permettront aux médecins d'interpréter les tests génétiques et de diagnostiquer les enfants plus tôt, ce qui permettra intervention rapide et amélioration de la qualité de vie des personnes touchées par des troubles du développement neurologique liés au DDX3X », déclare la Dre Elizabeth Radford.