Caractérisation et évaluation in vitro du LNP 12T-O14. Crédit : Chimie de la nature (2024). DOI: 10.1038/s41557-024-01557-2
Imaginez un scénario dans lequel un pirate informatique expérimenté doit télécharger un logiciel essentiel pour mettre à jour un serveur central et empêcher un virus potentiellement mortel de faire des ravages sur un vaste réseau informatique. Le programmeur, armé du code salvateur, doit naviguer dans un territoire dangereux regorgeant d’adversaires, et le succès dépend de la capacité à obtenir rapidement un véhicule de livraison sûr et furtif capable de placer le pirate exactement là où il doit se trouver.
Dans le contexte de la médecine moderne, l’ARN messager (ARNm) joue le rôle de pirate informatique, transportant des instructions génétiques pour produire des protéines spécifiques dans les cellules qui peuvent induire des réponses immunitaires souhaitées ou séquestrer des éléments cellulaires inadaptés. Les nanoparticules lipidiques (LNP) sont les véhicules de livraison furtifs qui transportent ces molécules d’ARNm fragiles à travers la circulation sanguine jusqu’à leurs cellules cibles, surmontant les défenses de l’organisme pour délivrer leur charge utile de manière sûre et efficace.
Cependant, tout comme la construction d’un véhicule furtif avancé, la synthèse de lipides cationiques (un type de molécule lipidique chargée positivement et un composant clé des LNP) est souvent un processus qui prend du temps, impliquant plusieurs étapes de synthèse chimique et de purification.
Aujourd’hui, Michael Mitchell et une équipe de l’Université de Pennsylvanie ont relevé ce défi grâce à une nouvelle approche qui s’appuie sur une technique de fabrication de bibliothèques de composés connue sous le nom de « chimie par clic » pour créer des LNP en une seule étape simple. Leurs résultats, publiés dans la revue Chimie de la naturemontrent que cette méthode non seulement accélère le processus de synthèse, mais présente également un moyen d’équiper ces véhicules de distribution d’un « GPS » pour mieux cibler des organes spécifiques tels que le foie, les poumons et la rate, ouvrant potentiellement de nouvelles voies pour traiter une gamme de maladies qui surviennent dans ces organes.
« Nous avons développé ce que nous appelons un lipide dégradable à base d’amidine (AID), une molécule biodégradable à la structure unique », explique Mitchell. « Considérez-le comme un véhicule d’ARNm personnalisé facile à construire avec un kit de carrosserie qui informe son système de navigation. En ajustant sa forme et sa dégradabilité, nous pouvons améliorer l’administration d’ARNm dans les cellules de manière sûre. En ajustant la quantité de lipide AID que nous incorporons dans le LNP, nous pouvons également le guider vers différents organes du corps, un peu comme si nous programmions différentes destinations dans un GPS. »
Le premier auteur, Xuexiang Han, ancien chercheur postdoctoral au laboratoire Mitchell, explique que leur nouvelle approche permet la création rapide de diverses structures lipidiques en seulement une heure, par rapport au processus de plusieurs semaines traditionnellement requis.
« Le résultat est une accélération significative du développement et des tests des lipides AID », déclare-t-il. « Cela nous permettra d’explorer une gamme plus large de compositions lipidiques et leurs effets sur la délivrance d’ARNm. »
Synthèse rapide et facile de lipides AID via T-MCR pour l’administration d’ARNm. a, T-MCR basé sur la conjugaison amine-thiol-acrylate entre les amines, le réactif de Traut et les acrylates d’alkyle. Le schéma de réaction et le mécanisme de T-MCR, ainsi que les structures chimiques des amines 1-25 et des acrylates d’alkyle O9-O16 sont présentés. b, Schéma de la formulation et de l’application des LNP chargés d’ARNm. Les LNP formulés avec des lipides AID assurent l’administration de vaccins à base d’ARNm ainsi que de thérapies de remplacement de protéines et d’édition de gènes aux tissus cibles. Le schéma en b a été créé avec BioRender.com. Crédit : Chimie de la nature (2024). DOI: 10.1038/s41557-024-01557-2
Pour obtenir ces constructions accélérées de lipides AID, les chercheurs ont utilisé une réaction multicomposant en tandem (T-MCR) pour synthétiser les lipides AID, un processus qui consiste à combiner des composés chimiques – une amine, un thiol et un acrylate – en une seule étape pour produire rapidement diverses structures lipidiques. L’approche de synthèse en un seul pot réduit considérablement le temps nécessaire à la production de lipides cationiques, ce qui en fait une solution plus efficace et évolutive pour l’administration d’ARNm-LNP.
L’équipe de Mitchell a synthétisé 100 lipides AID différents, qui ont ensuite été formulés en LNP. Les LNP obtenus ont été testés pour leur capacité à délivrer de l’ARNm à divers organes dans des modèles animaux, ce qui a montré à l’équipe qu’ils pouvaient cibler des organes spécifiques avec une grande précision.
L’une des caractéristiques clés de ces lipides AID est leur capacité à incorporer des composants dégradables, ce qui garantit que les LNP se décomposent en toute sécurité dans l’organisme après avoir délivré leur charge utile d’ARNm. Cette biodégradabilité est essentielle pour minimiser les effets secondaires potentiels et garantir que les agents thérapeutiques ne s’accumulent pas dans l’organisme au fil du temps. Les chercheurs ont démontré que les LNP lipidiques AID pouvaient délivrer efficacement des protéines fonctionnelles codant pour l’ARNm, soulignant ainsi leur potentiel d’utilisation dans un large éventail d’applications thérapeutiques.
Une autre découverte importante a été l’identification d’une structure distincte de tête (ou de queue) d’anneau alkyle aniline qui s’est avérée particulièrement efficace pour améliorer la délivrance d’ARNm. Cette structure, que l’équipe a baptisée « effet de coin », permet aux LNP de pénétrer les membranes cellulaires plus efficacement, facilitant ainsi la libération d’ARNm dans les cellules cibles. L’étude a montré que les LNP dotés de cette structure atteignaient des efficacités de transfection plus élevées et des niveaux d’expression protéique plus élevés que les LNP dépourvus de cette structure.
Les chercheurs ont également exploré le potentiel des LNP lipidiques AID pour délivrer des vaccins à ARNm ciblant des cellules immunitaires spécifiques et ont démontré que ces LNP pouvaient transfecter sélectivement les cellules présentatrices d’antigènes dans la rate, une étape cruciale pour induire des réponses immunitaires robustes.
« Cette découverte ouvre de nouvelles possibilités pour le développement de vaccins à base d’ARNm qui peuvent cibler et activer précisément le système immunitaire, conduisant potentiellement à une immunité plus efficace et plus durable contre diverses maladies », explique Han.
Alors que Mitchell et son équipe continuent d’affiner leur plateforme, ils se concentrent sur un ciblage encore plus précis, notamment dans les poumons.
« Nous travaillons actuellement à guider nos véhicules au-delà de la barrière initiale des vaisseaux sanguins pour atteindre plus profondément les tissus pulmonaires », explique Mitchell. « C’est un peu comme programmer notre système de livraison pour naviguer à travers des couches de sécurité de plus en plus complexes. »
Plus d’information:
Xuexiang Han et al, Synthèse rapide et facile de lipides dégradables incorporant de l’amidine pour une administration polyvalente d’ARNm in vivo, Chimie de la nature (2024). DOI: 10.1038/s41557-024-01557-2
Fourni par l’Université de Pennsylvanie
Citation: Une équipe met au point une « plate-forme unique » pour produire rapidement des particules de distribution d’ARNm (2024, 9 juillet) récupéré le 9 juillet 2024 à partir de
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