Une molécule synthétique s’avère capable d’atténuer l’insuffisance cardiaque dans une étude translationnelle

Des chercheurs de l’Université de São Paulo (USP) au Brésil, en partenariat avec Foresee Pharmaceuticals, une société biopharmaceutique basée à Taiwan et aux États-Unis, ont testé une molécule synthétique pour le traitement de l’insuffisance cardiaque. L’étude a été publiée dans le Journal européen du cœur. Le thème a également été mis en avant dans l’éditorial du magazine.

L’insuffisance cardiaque est une condition dans laquelle le muscle cardiaque ne peut pas pomper suffisamment de sang pour répondre aux besoins du corps en sang et en oxygène. Elle provoque plus de décès dans le monde que toute autre maladie, dans le sens où d’autres troubles cardiovasculaires ont tendance à conduire à une insuffisance cardiaque, qui touche plus de 2 millions de personnes au Brésil. Un certain nombre de médicaments peuvent ralentir sa progression, mais il n’existe actuellement aucun traitement capable de l’inverser, même partiellement. Une transplantation cardiaque est envisagée si la maladie devient grave.

Dans l’étude translationnelle menée à l’USP, plusieurs expériences ont été menées pour démontrer l’effet de la molécule, nommée AD-9308, pour restaurer l’activité de l’enzyme aldéhyde déshydrogénase 2 (ALDH2), présente dans les mitochondries (les organites qui génèrent de l’énergie pour alimenter les réactions biochimiques des cellules) et joue un rôle clé dans l’insuffisance cardiaque.

« L’étude a duré plus de dix ans et a inclus à la fois des expériences en laboratoire et des échantillons provenant de patients atteints d’insuffisance cardiaque dans le but de comprendre un nouveau mécanisme impliqué dans la progression de l’insuffisance cardiaque. En parallèle de nos expérimentations, la société biopharmaceutique a travaillé à l’amélioration de l’efficacité d’une molécule décrit en 2014, qui a le potentiel de traiter les maladies cardiaques”, a déclaré Julio Cesar Batista Ferreira, auteur correspondant de l’article et professeur à l’Institut des sciences biomédicales (ICB-USP).

Le composé prototype moléculaire décrit pour la première fois s’appelait Alda-1. À l’époque, les chercheurs avaient découvert que le composé médicamenteux augmentait la fonction cardiaque de 40 % chez les rats souffrant d’insuffisance cardiaque et que cet effet était dû à l’activation de l’ALDH2 dans les cellules cardiaques.

Des modifications structurelles ont été apportées à la molécule originale pour renforcer ses propriétés pharmacologiques et la qualifier comme composé potentiel de développement. Après de nombreuses itérations et tests de versions, les scientifiques de Foresee Pharmaceuticals ont développé l’AD-9308. “Cette nouvelle version active l’enzyme ALDH2 trois fois plus que la molécule originale”, a déclaré Ferreira.

La société biopharmaceutique a terminé les essais cliniques d’une autre molécule similaire à l’AD-9308, garantissant ainsi sa sécurité.

“Les résultats montrent que la molécule synthétique est bien tolérée par les sujets sains. Ce sont les étapes nécessaires pour demander à la FDA l’autorisation de tester le médicament chez des patients atteints d’insuffisance cardiaque. Cependant, cela nécessite plus de volontaires et plus de temps, mais c’est la seule moyen de savoir quel type d’insuffisance cardiaque il pourrait traiter et à quel stade de la maladie”, a expliqué Ferreira. La FDA est la Food and Drug Administration des États-Unis, chargée de protéger la santé publique en garantissant, entre autres, la sécurité et l’efficacité des médicaments à usage humain et vétérinaire.

Dysfonctionnement mitochondrial

Plusieurs études menées à l’ICB-USP au cours des dix dernières années ont montré que l’insuffisance cardiaque est associée à un dysfonctionnement mitochondrial. Comme un moteur de voiture, les mitochondries convertissent l’énergie chimique en énergie mécanique, dont le cœur a besoin pour pomper le sang. “Lorsque le moteur d’une voiture ne fonctionne pas correctement, la conversion d’énergie est altérée, l’efficacité diminue et la pollution augmente”, a déclaré Ferreira.

Le « polluant » produit par les mitochondries chez les personnes souffrant d’insuffisance cardiaque est le 4-hydroxynonénal, un composé appartenant à la classe des aldéhydes.

“Chaque cellule possède des centaines, voire parfois des milliers de mitochondries, qui produisent suffisamment d’aldéhyde pour empoisonner la cellule entière lorsqu’elles ne fonctionnent pas correctement. Nous avons découvert dans cette dernière étude qu’une trop grande quantité de 4-hydroxynonénal désactive un événement vital pour la cellule : traitement des microARN (petits ARN non codants qui régulent l’activité d’autres gènes)”, a déclaré Ferreira.

Grâce à la spectrométrie de masse, les chercheurs ont observé que le 4-hydroxynonénal (l’aldéhyde produit par les mitochondries) se lie de manière irréversible au Dicer (une protéine essentielle à la formation des microARN) et l’inactive. “De plus, nous avons montré que l’AD-9308 améliore suffisamment la filtration mitochondriale pour éliminer ce polluant cellulaire”, a déclaré Ferreira.

On sait que les animaux génétiquement modifiés dépourvus de Dicer développent une insuffisance cardiaque.

“Dans cette étude, nous avons identifié les altérations chimiques qui inactivent Dicer chez les rongeurs et les humains en raison de l’accumulation d’aldéhyde provoquée par l’insuffisance cardiaque. Il s’agissait d’un mécanisme jusqu’alors inconnu. Le fait est que Dicer est une enzyme limitante pour la formation et la maturation du microARN responsables du contrôle global de la biologie cellulaire”, a déclaré Ferreira. L’interruption de la formation et de la maturation des microARN est associée à plusieurs problèmes de santé, notamment le cancer, le syndrome métabolique, les troubles neurodégénératifs et les maladies cardiovasculaires.

Dans des expériences impliquant des animaux, des cultures cellulaires et des échantillons de tissus cardiaques de l’Institut de Cardiologie (Incor) de l’Hospital das Clínicas, le complexe hospitalier géré par la Faculté de Médecine de l’université (FM-USP), les chercheurs ont découvert que la liaison de l’aldéhyde empêche Dicer de fonctionner et réduit la quantité de microARN disponibles pour le cœur.

En plus de leur découverte de ce nouveau mécanisme associé à l’insuffisance cardiaque, les chercheurs ont montré dans des échantillons de tissu cardiaque humain que le trouble peut être inversé et l’activité de Dicer restaurée à l’aide du médicament AD-9308.

“En résumé, l’AD-9308 stimule l’élimination de l’aldéhyde des cellules malades, réduisant ainsi la probabilité qu’il “éteigne” Dicer et protège ainsi les cellules cardiaques. Cela tend à maintenir le profil des microARN plus proche de celui d’un cœur sain. ” “Nous considérons notre partenariat avec Foresee Pharmaceuticals comme un succès. Il a été essentiel à notre recherche et développement multicentrique multidisciplinaire, produisant des résultats très prometteurs qui peuvent désormais être testés sur des patients”, a conclu Ferreira.