Une nouvelle approche d’édition du génome restaure l’audition dans les modèles précliniques adultes atteints de surdité génétique

Les chercheurs de Mass Eye and Ear ont restauré l’audition dans des modèles de souris précliniques atteints d’une forme spécifique de surdité héréditaire appelée DFNA50 causée par des mutations dans les microARN, en utilisant une nouvelle approche d’édition du génome CRISPR in vivo. Étant donné que les microARN de souris et d’humains ont des séquences identiques, les chercheurs espèrent que ce travail pourra un jour être transposé en applications pour les humains.

L’étude a également examiné la sécurité de l’approche d’édition du génome médiée par l’AAV et a constaté qu’elle présentait un bon profil de sécurité qui comprend peu d’effets hors cible et aucune intégration détectable à long terme du vecteur AAV dans le génome.

« Nos recherches suggèrent un risque potentiel minimal et soutiennent la faisabilité de futures applications cliniques chez l’homme », ont déclaré Wenliang Zhu, Ph.D., et le médecin-scientifique Wan Du, MD, Ph.D., membres du laboratoire de Chen à Mass Eye and Ear et premiers auteurs de l’article.

L’étude, dirigée par Zheng-Yi Chen, DPhil, scientifique associé aux laboratoires Eaton-Peabody de Mass Eye and Ear, a été publiée le 10 juillet dans Médecine translationnelle scientifique.

« Nos résultats ouvrent une voie prometteuse pour le développement de traitements par modification de nombreuses formes de perte auditive génétique », a déclaré Chen, titulaire de la chaire Ines et Fredrick Yeatts en oto-rhino-laryngologie à Mass Eye and Ear et professeur associé en oto-rhino-laryngologie et chirurgie de la tête et du cou à la Harvard Medical School.

« Avec des études plus approfondies, notre intervention utilisant l’édition du génome pourrait potentiellement arrêter ou inverser la progression de la perte auditive chez les personnes concernées, y compris les adultes. »

Environ un nouveau-né sur 500 souffre d’une perte auditive génétique et il n’existe actuellement aucun traitement approuvé pour traiter la surdité.

Dans la nouvelle étude, les chercheurs ont ciblé une mutation spécifique du gène microRNA-96 (MiR-96) qui provoque une perte auditive progressive chez la souris et joue un rôle crucial dans la régulation de l’expression des gènes dans les cellules ciliées (cellules sensorielles responsables de l’audition) des mammifères.

Chez l’homme, cette mutation a été identifiée comme étant à l’origine d’une forme de perte auditive progressive héréditaire dominante appelée DFNA50. Les chercheurs ont créé un modèle de souris portant la mutation qui reflétait la perte auditive progressive chez les humains atteints de DFNA50 ; à l’âge de quatre semaines, ces modèles présentaient une perte auditive complète aux hautes fréquences.

L’équipe a utilisé une approche d’édition du génome CRISPR/Cas9 pour cibler et perturber cette mutation, qui a été délivrée à l’oreille interne par l’injection d’un virus adéno-associé (AAV) porteur du mécanisme d’édition. Ils ont comparé les injections à deux moments précis, au cours du développement précoce et à l’âge adulte, et ont démontré une préservation robuste de la fonction auditive dans les deux cas à long terme, l’intervention précoce s’avérant la plus optimale.

L’étude a également examiné la sécurité de l’approche d’édition du génome médiée par AAV et a constaté qu’elle présentait un bon profil de sécurité, avec peu d’effets hors cible et aucune intégration détectable à long terme du vecteur AAV dans le génome. Cela suggère un risque potentiel minime et soutient la faisabilité de futures applications cliniques chez l’homme.

Chen et son équipe ont conçu une construction contenant toutes les mutations connues de microARN à utiliser chez l’homme et, en collaboration avec le Gene and Cell Therapy Institute de Mass General Brigham, prévoient de mener des études permettant l’IND dans des modèles précliniques supplémentaires dans l’espoir de faire évoluer cette approche thérapeutique vers un premier essai clinique chez l’homme.

Des études comme celle-ci montrent que la thérapie génique est prometteuse pour traiter des maladies telles que la perte auditive. Le Gene and Cell Therapy Institute du Mass General Brigham contribue à traduire les découvertes scientifiques des chercheurs en premiers essais cliniques sur l’homme et, à terme, en traitements qui changent la vie des patients.

Cette dernière recherche de Chen et de ses collègues marque une avancée significative dans le domaine de la thérapie génique pour les troubles auditifs, offrant de l’espoir pour de futurs essais cliniques visant à restaurer la fonction auditive chez les personnes atteintes de formes génétiques de déficience auditive.

Chen et ses collaborateurs ont également mené des essais cliniques visant à étudier une approche différente de thérapie génique pour une autre forme de surdité, la DFNB9 causée par des mutations du gène OTOF. Cet essai clinique mené en Chine a montré des résultats positifs chez les enfants traités dans une ou deux oreilles.

Chen espère que la technologie développée dans l’essai OTOF, comme l’administration AAV mini-invasive dans les oreilles internes humaines, accélérera le développement de la thérapie d’édition en clinique.

« Avec plus de 150 formes de surdité génétique, nos recherches offrent un nouvel espoir aux patients qui n’avaient auparavant aucune autre option qu’un implant cochléaire », a déclaré Chen.

« Ces résultats suggèrent la nécessité de mener des études plus rigoureuses, basées sur des documents de preuve de concept comme ceux-ci, pour atteindre notre objectif de développer différentes approches thérapeutiques pour cibler chacune de ces mutations. »