Une nouvelle approche pourrait réduire les complications du diabète

Des chercheurs de l’Université Northwestern ont développé un nouveau biomatériau antioxydant qui pourrait un jour apporter un soulagement indispensable aux personnes vivant avec une pancréatite chronique.

L'article intitulé “La macromolécule de citrate à changement de phase combat les dommages oxydatifs des îlots pancréatiques, permet la greffe et le fonctionnement des îlots dans l'omentum”, a été publié le 7 juin dans la revue Avancées scientifiques.

Avant que les chirurgiens ne retirent le pancréas des patients atteints de pancréatite chronique sévère et douloureuse, ils récoltent d'abord des amas de tissus producteurs d'insuline, appelés îlots, et les transplantent dans le système vasculaire du foie. Le but de la greffe est de préserver la capacité du patient à contrôler sa propre glycémie sans injection d'insuline.

Malheureusement, le processus détruit par inadvertance 50 à 80 % des îlots et un tiers des patients deviennent diabétiques après une intervention chirurgicale. Trois ans après l'opération, 70 % des patients ont besoin d'injections d'insuline, qui s'accompagnent d'une liste d'effets secondaires, notamment prise de poids, hypoglycémie et fatigue.

Dans la nouvelle étude, les chercheurs ont transplanté des îlots du pancréas vers l’omentum – le gros tissu adipeux plat qui recouvre les intestins – au lieu du foie. Et, pour créer un microenvironnement plus sain pour les îlots, les chercheurs ont collé les îlots à l’omentum avec un biomatériau intrinsèquement antioxydant et anti-inflammatoire, qui se transforme rapidement d’un liquide en gel lorsqu’il est exposé à la température corporelle.

Dans des études menées sur des souris et des primates non humains, le gel a réussi à prévenir le stress oxydatif et les réactions inflammatoires, améliorant ainsi considérablement la survie et préservant la fonction des îlots transplantés. C’est la première fois qu’un gel antioxydant synthétique est utilisé pour préserver la fonction des îlots transplantés.

“Bien que la transplantation d'îlots se soit améliorée au fil des ans, les résultats à long terme restent médiocres”, a déclaré Guillermo A. Ameer de Northwestern, qui a dirigé l'étude.

“Il existe clairement un besoin de solutions alternatives. Nous avons conçu un matériau synthétique de pointe qui fournit un microenvironnement favorable à la fonction des îlots. Lors de tests sur des animaux, nous avons réussi. Il a permis de maximiser la fonction des îlots et de rétablir une glycémie normale. Nous signalent également une réduction des unités d'insuline dont les animaux ont besoin.

“Avec cette nouvelle approche, nous espérons que les patients n'auront plus à choisir entre vivre avec la douleur physique de la pancréatite chronique ou les complications du diabète”, a ajouté Jacqueline Burke, professeur adjoint de recherche en génie biomédical à Northwestern et premier auteur de l'article. .

Expert en ingénierie régénérative, Ameer est professeur Daniel Hale Williams de génie biomédical à la McCormick School of Engineering de Northwestern, professeur de chirurgie à la Feinberg School of Medicine de l'Université Northwestern et directeur fondateur du Center for Advanced Regenerative Engineering.

« Qualité de vie compromise »

Pour les patients vivant sans pancréas, les effets secondaires tels que la gestion de la glycémie peuvent constituer un combat permanent. En sécrétant de l'insuline en réponse au glucose, les îlots aident l'organisme à maintenir le contrôle glycémique. Sans îlots fonctionnels, les gens doivent surveiller de près leur taux de sucre dans le sang et s’injecter fréquemment de l’insuline.

“Vivre sans îlots fonctionnels représente un lourd fardeau pour les patients”, a déclaré Burke. “Ils doivent apprendre à compter les glucides, à doser l'insuline au moment approprié et à surveiller en permanence leur glycémie. Cela leur prend une grande partie de leur temps et de leur énergie mentale.

“Même avec beaucoup de précautions, l'insulinothérapie exogène n'est pas aussi efficace que les îlots pour maintenir le contrôle de la glycémie. Les patients dont la glycémie est hors plage développeront des complications, telles que la cécité et l'amputation. Notre objectif est que ce biomatériau préserve les îlots, afin que les patients puissent vivre une vie normale, une vie sans diabète. »

“C'est une qualité de vie compromise”, a déclaré Ameer. “Au lieu de multiples injections d'insuline, nous aimerions collecter et préserver autant d'îlots que possible.”

Mais malheureusement, les normes actuelles de protection des îlots conduisent souvent à de mauvais résultats. Après l'intervention chirurgicale visant à retirer le pancréas, les chirurgiens isolent les îlots du pancréas et les transplantent dans le foie par perfusion de la veine porte.

Cette procédure de perfusion intraportale présente plusieurs complications courantes. Les îlots en contact direct avec le flux sanguin subissent une réponse inflammatoire, plus de la moitié des îlots meurent et les îlots transplantés peuvent provoquer de dangereux caillots dans le foie. Pour ces raisons, les médecins et les chercheurs recherchent un autre site de transplantation.

Dans des études cliniques antérieures, les chercheurs ont transplanté des îlots dans l’omentum au lieu du foie afin d’éviter les problèmes de coagulation. Pour sécuriser les îlots sur l'omentum, les médecins ont utilisé du plasma provenant du sang du patient pour former un gel biologique. Bien que l’omentum semble mieux fonctionner que le foie en tant que site de transplantation, plusieurs problèmes subsistent, notamment les caillots et l’inflammation.

“Les communautés de recherche et médicale ont manifesté un intérêt considérable pour trouver un autre site de transplantation d'îlots”, a déclaré Ameer. “Les résultats de l'étude sur l'omentum étaient encourageants, mais les résultats étaient variés. Nous pensons que c'est parce que l'utilisation du sang des patients et des composants supplémentaires requis pour créer le gel biologique peut affecter la reproductibilité entre les patients.”

Une solution citratée

Pour protéger les îlots et améliorer les résultats, Ameer s’est tourné vers la plateforme de biomatériaux à base de citrate aux propriétés antioxydantes inhérentes développées dans son laboratoire. Utilisés dans des produits approuvés par la Food and Drug Administration des États-Unis pour les chirurgies musculo-squelettiques, les biomatériaux à base de citrate ont démontré leur capacité à contrôler les réponses inflammatoires de l'organisme. Ameer a entrepris de déterminer si une version de ces biomatériaux dotée de propriétés de changement de phase biodégradables et sensibles à la température constituerait une alternative supérieure à un gel biologique obtenu à partir du sang.

Dans les cultures cellulaires, les îlots de souris et humains stockés dans le gel à base de citrate ont maintenu leur viabilité beaucoup plus longtemps que les îlots présents dans d’autres solutions. Lorsqu’ils sont exposés au glucose, les îlots sécrètent de l’insuline, démontrant ainsi une fonctionnalité normale. Au-delà des cultures cellulaires, l'équipe d'Ameer a testé le gel sur des modèles animaux petits et grands. Liquide à température ambiante, la matière se transforme en gel à température corporelle, elle est donc simple à appliquer et reste facilement en place.

Dans les études animales, le gel a efficacement fixé les îlots sur l’épiploon des animaux. Par rapport aux méthodes actuelles, davantage d’îlots ont survécu et, au fil du temps, les animaux ont rétabli une glycémie normale. Selon Ameer, le succès est en partie dû à la biocompatibilité et à la nature antioxydante du nouveau matériau.

“Les îlots sont très sensibles à l'oxygène”, a déclaré Ameer. “Ils sont affectés à la fois par un manque d'oxygène et par un excès d'oxygène. Les propriétés antioxydantes innées du matériau protègent les cellules. Le plasma de votre propre sang n'offre pas le même niveau de protection.”

Intégration dans les tissus

Après environ trois mois, le corps a résorbé 80 à 90 % du gel biocompatible. Mais à ce moment-là, ce n’était plus nécessaire.

“Ce qui était fascinant, c'est que les îlots régénéraient les vaisseaux sanguins”, a déclaré Ameer. “Le corps a généré un réseau de nouveaux vaisseaux sanguins pour reconnecter les îlots avec le corps. Il s'agit d'une avancée majeure car les vaisseaux sanguins maintiennent les îlots en vie et en bonne santé. Pendant ce temps, notre gel est simplement résorbé dans les tissus environnants, ne laissant que peu de traces. “.

Ameer vise ensuite à tester son hydrogel sur des modèles animaux sur une période plus longue. Il a ajouté que le nouvel hydrogel pourrait également être utilisé pour diverses thérapies de remplacement cellulaire, notamment les cellules bêta dérivées de cellules souches pour le traitement du diabète.