Une nouvelle façon de stimuler la croissance des vaisseaux sanguins est prometteuse pour sauver les membres à risque

Aux États-Unis, environ 2 millions de personnes vivent avec une amputation et 185 000 autres amputations ont lieu chaque année, selon l'Amputee Coalition, un groupe de soutien basé à Washington DC. Environ 54 % de ces membres perdus étaient causés par une maladie vasculaire, notamment le diabète et la maladie artérielle périphérique (MAP).

Et à mesure que de plus en plus de personnes reçoivent un diagnostic de diabète aux États-Unis et dans le monde, le nombre d’amputations ne cesse d’augmenter.

Aujourd'hui, des experts des enfants de Cincinnati, en collaboration avec des collègues de l'Université de Kanazawa au Japon, ont découvert une nouvelle façon de stimuler la croissance des vaisseaux sanguins qui s'avère prometteuse en tant que traitement pour prévenir les amputations induites par l'ischémie. Leurs découvertes reposaient sur une compréhension plus approfondie des raisons pour lesquelles deux patients participant à un essai clinique au Japon sont repartis avec des membres entièrement récupérés qui semblaient destinés à l'amputation.

L'étude publiée dans la revue Rapports cellulaires Médecinea été dirigé par le premier auteur Oto Inoue, MD, Ph.D., cardiologue japonais et chercheur au Cincinnati Children's, et Juan Sanchez-Gurmaches, Ph.D., Division d'endocrinologie.

Leur équipe rapporte qu'un sous-ensemble spécifique de cellules souches isolées du tissu adipeux (graisse) qui portent également le marqueur de surface cellulaire CD271 a surpassé tous les autres types de cellules similaires pour induire la formation de vaisseaux sanguins. L'étude détaille également les principaux mécanismes moléculaires impliqués dans le processus.

Les scientifiques ont confirmé ces résultats en transplantant cette population de cellules souches humaines chez des souris atteintes d’ischémie des membres. Dans tous les cas, le traitement a permis de sauver des membres qui autrement auraient nécessité une amputation.

Ensuite, l’équipe a analysé les données d’un essai clinique pour fournir les premières preuves qu’une telle greffe de cellules aurait déjà fonctionné chez l’homme. Dans ce cas, les personnes souffrant d'ulcères du pied ont été traitées avec un mélange généralisé de cellules souches collectées dans les propres tissus du patient.

Parmi le petit nombre de patients analysés, les deux patients dont les membres étaient complètement récupérés ont reçu un nombre élevé de cellules souches CD271-positives. Ces résultats, combinés aux avantages très constants constatés dans les tests sur la souris, semblent justifier des travaux supplémentaires pour lancer un essai clinique formel, affirment les co-auteurs.

“L'ischémie critique des membres est l'une des conséquences les plus graves de l'AOMI et du diabète sous-traité. Cette recherche montre des résultats prometteurs selon lesquels ce nouveau sous-ensemble de progéniteurs pourrait avoir une valeur thérapeutique positive”, a déclaré Inoue. “C'était très inspirant de voir que l'un des patients s'est suffisamment rétabli pour retourner au travail.”

Une course pour résoudre un problème de santé répandu

Avec l'augmentation des taux d'obésité aux États-Unis, l'incidence du diabète augmente depuis des années, entraînant une multitude de complications cardiovasculaires, notamment l'AOMI, conduisant à une ischémie critique des membres.

Les médecins traitent la MAP en utilisant des médicaments pour ralentir la maladie tout en effectuant des pontages ou des procédures par cathéter pour ouvrir les artères obstruées dans les membres. Cependant, de nombreuses artères des membres nécessitant un traitement sont trop petites et difficiles d’accès par chirurgie.

En conséquence, au moins un tiers des personnes nécessitant un traitement de revascularisation ne sont pas éligibles aux interventions chirurgicales. Ceux qui perdent leurs membres subissent des douleurs et un handicap importants, tandis que leur maladie cardiovasculaire sous-jacente les rend de plus en plus susceptibles de subir des crises cardiaques, des accidents vasculaires cérébraux et d'autres problèmes potentiellement mortels.

Autrefois considéré comme un problème de santé purement adulte, les chercheurs du Cincinnati Children's et d'autres centres ont découvert des signes précoces de maladies vasculaires chez les adolescents et même chez les jeunes enfants aux prises avec une obésité et un diabète graves.

Alternatives émergentes issues de la collaboration internationale

Inoue, 40 ans, étudie le PAD au Japon depuis plus d'une décennie. Il est venu à Cincinnati en 2021 pour étudier plus en profondeur le domaine émergent de l’angiogenèse induite par transplantation cellulaire en tant que membre du laboratoire Sanchez-Gurmaches.

De nombreux chercheurs ont exploré l’idée de transplanter des cellules progénitrices pour relancer les capacités de réparation des tissus de l’organisme. Cependant, la principale limitation a été de trouver les bonnes cellules à utiliser.

Pour résoudre ce problème, l’équipe a utilisé la transcriptomique unicellulaire pour parcourir une botte de foin de différents types de cellules progénitrices afin de trouver la bonne population de cellules. Alors que de nombreuses cellules souches résident naturellement dans la moelle osseuse, cette étude a révélé que le déclencheur le plus puissant de la formation de vaisseaux sanguins se cache dans les tissus adipeux. Ces cellules portent le marqueur CD271, dont il a été démontré dans d’autres études qu’il joue un rôle important dans la croissance des tissus.

L’équipe a transplanté ces cellules humaines CD271-positives chez des souris pour confirmer leurs capacités. Les cellules humaines CD271 étaient efficaces à 100 % pour provoquer une croissance suffisante des vaisseaux sanguins chez les souris afin de rétablir un flux sanguin normal vers les membres malades.

Des preuves démontrant que cette nouvelle population cellulaire pourrait être efficace contre les maladies humaines ont également été fournies. Les auteurs ont découvert que parmi les personnes ayant reçu des cellules progénitrices auto-greffées à partir de graisse, celles qui ont mieux récupéré et sauvé leurs membres présentaient un nombre plus élevé de cellules progénitrices CD271.

“La corrélation positive entre la guérison et le nombre de progéniteurs CD271+ injectés dans la zone touchée de ces patients était frappante”, explique Sanchez-Gurmaches.

Défis à venir

Les co-auteurs soulignent que les résultats obtenus jusqu'à présent sont préliminaires. La valeur thérapeutique des cellules CD271-positives du tissu adipeux devrait être évaluée sur un plus grand nombre de patients dans le cadre d’un essai clinique formel.

Un problème important à résoudre est de savoir comment obtenir suffisamment de cellules progénitrices CD271 à utiliser comme traitement. Le nouvel article rapporte que le nombre de progéniteurs CD271 trouvés dans la graisse des personnes résistantes à l’insuline peut être jusqu’à 75 % inférieur à celui des personnes non insulinorésistantes. En outre, les cellules trouvées ont tendance à être moins actives dans la génération de nouveaux vaisseaux.

“Malheureusement, les personnes vivant avec une résistance à l'insuline qui sont confrontées à un risque élevé d'ischémie des membres sont les mêmes qui ont un faible nombre de cellules progénitrices CD271-positives, ce qui pourrait rendre l'auto-transplantation plus difficile”, explique Inoue.

Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour déterminer si ces cellules peuvent être multipliées en laboratoire avant la transplantation.