Les écrans ARNi identifient les cibles sénolytiques. unConception expérimentale pour les écrans ARNi afin d’identifier les cibles sénolytiques. bÀ droite : quantification de la survie cellulaire des cellules sénescentes (4OHT) et témoins (DMSO) IMR90 ER:RAS trois jours après la transfection avec BCL2L1 siARN (n = 3). À gauche : images représentatives d’immunofluorescence (IF) colorées au DAPI. Barre d’échelle, 100 µm. c, Résultats du criblage primaire d’ARNsi pour les cibles sénolytiques dans l’OIS. Les comptes de cellules normalisés sont présentés sous forme de score B moyen, reflétant les comptes normalisés pour tenir compte des effets de position de la plaque à l’aide de la méthode de notation B. Un candidat était considéré comme un succès si le score B dans ≥2 répétitions était <−3. dRésumé du criblage des siARN pour les cibles sénolytiques dans l’OIS, les gènes de la même voie sont indiqués en gras. e, Re-test des candidats à la sélection OIS. Un candidat était considéré comme un succès si la variation du pourcentage de survie cellulaire était > 20 avec des siARN dans ≥ 2 répétitions. FPourcentage de survie cellulaire dans le contexte des cellules OIS (4OHT) et témoins (DMSO) (n = 3). Les données représentent la déconvolution des valeurs indiquées dans e. gÀ droite : quantification de la survie cellulaire des cellules IMR90 sénescentes induites par la doxorubicine (Doxo) et témoins (DMSO) trois jours après la transfection avec BCL2L1siARN (n = 3). À gauche : images DAPI IF représentatives. Barre d’échelle, 100 µm. h, Résultats du criblage primaire d’ARNsi pour les cibles sénolytiques dans la sénescence induite par la doxorubicine. Le nombre de cellules normalisées est présenté sous forme de score B moyen. Un candidat est considéré comme un succès si le score B était <−3 dans ≥2 répétitions. jeRésumé du criblage des siARN pour les cibles sénolytiques dans la sénescence induite par la doxorubicine. j, Re-test des candidats à la présélection TIS. Un candidat était considéré comme un succès si la variation du pourcentage de survie cellulaire était > 15 avec des siARN dans ≥2 répétitions. kPourcentage de survie cellulaire des cellules de sénescence induite par la doxorubicine (Doxo) et de contrôle (DMSO) (n = 6 pour les cellules traitées au DMSO et au 4OHT, n = 3 pour BCLXL cellules transfectées par siRNA). Les données représentent la déconvolution des valeurs indiquées dans j avec des répliques supplémentaires. je, Voies communes identifiées dans le criblage siARN pour les cibles sénolytiques. Données dans b, F, g et k sont présentés sous forme de moyenne ± écart-type (indices de Student non appariés et bilatéraux) t-test). nreprésente des expériences indépendantes dans b, F, g, k. Données dans c et h est représentatif de trois répétitions. Les données sont présentées sous forme de pourcentage de survie cellulaire dans les cellules témoins par rapport à la différence de survie cellulaire entre les cellules témoins et sénescentes. e et j. Les données numériques sources sont disponibles en tant que données sources. Crédit: Biologie cellulaire naturelle(2023). DOI : 10.1038/s41556-023-01287-6
Des informations qui ouvrent la voie à de nouvelles approches thérapeutiques pour lutter contre le cancer, la fibrose et de nombreuses affections liées à l’âge ont été découvertes par une équipe de scientifiques, dont des chercheurs de l’UCL.
La recherche, publiée dans Biologie cellulaire naturelleet dirigé par le Laboratoire des Sciences Médicales (MRC-LMS), identifie une nouvelle cible pour une classe de médicaments qui éliminent sélectivement les cellules connues pour provoquer une inflammation.
Les médicaments, appelés sénolytiques, éliminent les cellules « zombies » sénescentes qui ont cessé de se multiplier en réponse à des dommages cellulaires ou au vieillissement. Bien que les cellules sénescentes soient inactives, elles continuent de libérer des protéines qui peuvent provoquer une inflammation dans l’organisme. Habituellement, l’organisme élimine les cellules sénescentes grâce au système immunitaire. Cependant, le vieillissement et la maladie peuvent perturber ce processus. Par conséquent, ces cellules peuvent s’accumuler dans l’organisme, provoquant une inflammation chronique et une perturbation des tissus.
Cela alimente davantage le processus de vieillissement et le développement de la maladie, générant davantage de cellules sénescentes et formant un cercle vicieux.
En éliminant les cellules sénescentes, les sénolytiques rétablissent la stabilité des tissus, améliorant ainsi l’issue de nombreuses maladies liées à l’âge.
Bien que les études précliniques aient montré des résultats prometteurs, il n’existe actuellement aucun sénolytique sur le marché et ceux en cours d’essais cliniques ont des limites, ce qui suscite des appels en faveur du développement d’options plus efficaces.
L’auteur principal, le professeur Jesus Gil (chef du groupe de recherche sur la sénescence au LMS), a déclaré : « Dans une étude précédente, nous avons montré le potentiel de réutilisation de médicaments existants, mais le choix de médicaments est limité. »
“Dans cette étude, nous avons considérablement élargi notre pool de sélection en recherchant des cibles dans plus de 7 000 gènes “médicamentables”. Nous avons été ravis de révéler des vulnérabilités jusqu’alors inconnues des cellules sénescentes. Cela ouvre de nouvelles possibilités pour traiter les maladies liées à l’âge.”
L’équipe a utilisé une approche appelée interférence ARN (ARNi) pour évaluer les voies moléculaires influençant la survie des cellules sénescentes. L’ARNi empêche la production de protéines en réduisant l’expression des gènes.
Ils ont criblé des molécules d’ARNi ciblant plus de 7 000 gènes et sélectionné les molécules d’ARNi qui tuaient sélectivement les cellules sénescentes mais pas les cellules normales.
En conséquence, ils ont identifié une voie cible sénolytique appelée complexe protéique d’enveloppe I (COPI). L’inhibition de cette voie, responsable du transport des protéines dans les cellules, entraînait la mort des cellules sénescentes.
Ils ont également montré que le ciblage de cette voie améliorait les résultats dans les modèles murins de cancer et de fibrose.
Le professeur JP Martinez-Barbera (UCL Great Ormond Street Institute of Child Health), co-auteur, a déclaré : « Lorsque nous avons testé ces sénolytiques dans des modèles précliniques d’une tumeur cérébrale pédiatrique appelée craniopharyngiome, nous avons été étonnés de constater que la majorité des cellules sénescentes avait été tué. »
“Ces résultats nous ont encouragés à explorer davantage ces médicaments en tant que traitements potentiels contre ces tumeurs agressives.”
En s’appuyant sur ces résultats, les chercheurs ont exploré des candidats médicaments ciblant la voie COPI. Bien que certains médicaments existants interfèrent directement avec la voie COPI, leur efficacité est limitée car ils n’ont qu’une courte durée de vie dans le sang et ne sont donc pas considérés comme adaptés à une utilisation clinique.
L’équipe LMS a collaboré avec le professeur Edward Tate de l’Imperial College de Londres et Myricx Bio, une spin-off de l’Imperial, pour vérifier si une classe différente de médicaments qui inhibent indirectement la voie COPI, les inhibiteurs de la N-myristoyltransférase (NMTi), pourrait également cibler les cellules sénescentes. . Les résultats ont été positifs : le NMTi a démontré de puissants effets sénolytiques, améliorant efficacement les résultats du cancer et de la fibrose chez les modèles murins.
L’auteur principal, le professeur Jesus Gil, a déclaré : « Ce travail définit une nouvelle classe de médicaments sénolytiques qui élargissent les possibilités de traiter un large éventail de maladies associées à la sénescence, notamment le cancer, la fibrose pulmonaire idiopathique (FPI) ou la stéatohépatite non alcoolique (NASH). »
L’étude ouvre une nouvelle voie pour développer des médicaments capables de s’attaquer à des maladies importantes telles que le cancer, la fibrose et d’autres affections liées au vieillissement. L’équipe envisage désormais de poursuivre ses recherches et d’éventuels essais cliniques, ce qui représente une avancée prometteuse dans la quête d’un vieillissement en meilleure santé.
Plus d’information:
Domhnall McHugh et al, la formation de vésicules COPI et la N-myristoylation sont des vulnérabilités ciblables des cellules sénescentes, Biologie cellulaire naturelle(2023). DOI : 10.1038/s41556-023-01287-6
Fourni par l’University College de Londres
Citation: Nouvelle cible identifiée pour les médicaments destinés à traiter le cancer et les maladies liées à l’âge (29 novembre 2023) récupéré le 29 novembre 2023 sur
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