Combattre la persistance des bactéries de la tuberculose

Des chercheurs de l’Institut indien des sciences (IISc), en collaboration avec le NCBS et l’InStem, ont découvert un mécanisme important qui permet à la bactérie de la tuberculose (TB) de persister chez l’hôte humain pendant des décennies. Ils ont découvert qu’un seul gène impliqué dans la production d’amas de fer et de soufre pourrait être crucial pour la persistance de la bactérie tuberculeuse. L'étude a été publiée dans Avancées scientifiques.

La tuberculose (TB) est causée par la bactérie Mycobacterium tuberculosis (Mtb), qui peut être présente dans le corps humain pendant des décennies sans aucun symptôme. “Le VTT a besoin des humains pour survivre. Dans de nombreux cas d'infection par le VTT, le système immunitaire peut détecter le virus et l'éliminer”, explique Mayashree Das, premier auteur et doctorant. étudiant au Département de Microbiologie et Biologie Cellulaire (MCB), IISc.

Cependant, chez plusieurs individus asymptomatiques, le Mtb se cache dans de profondes poches pulmonaires limitant l’oxygène et entre dans un état de dormance dans lequel il ne se divise pas et est métaboliquement inactif. Ce faisant, il réussit à se cacher du système immunitaire et des médicaments antituberculeux.

“En raison de la persistance, il existe dans un sous-ensemble de la population humaine un réservoir bactérien qui peut se réactiver et provoquer une infection à tout moment. Si nous ne comprenons pas la persistance, nous ne pourrons pas éradiquer la tuberculose”, déclare Amit Singh, professeur agrégé au MCB. et auteur correspondant de l’étude.

L'équipe de Singh a cultivé du Mtb dans des cultures liquides contenant des suppléments spéciaux nécessaires à sa croissance dans une installation ultramoderne de niveau 3 Bio Safely au Centre de recherche sur les maladies infectieuses (CIDR), IISc. Plusieurs protéines du VTT dépendent d’amas fer-soufre pour fonctionner. Ces amas sont constitués d'atomes de fer et de soufre organisés selon diverses configurations comme des chaînes ou des cuboïdes. Les atomes de fer de l'amas peuvent transmettre des électrons d'un site à un autre d'un complexe protéique lors de réactions cellulaires telles que la respiration et le métabolisme du carbone.

“Les protéines contenant des amas de fer et de soufre sont importantes pour des processus essentiels tels que la production d'énergie par la respiration, permettant aux bactéries de survivre dans des conditions difficiles des poumons et provoquant des infections. Nous avons donc voulu étudier les mécanismes utilisés par Mtb pour construire ces protéines de fer. -amas de soufre”, explique Singh.

Les clusters fer-soufre sont principalement produits par l'opéron SUF dans Mtb, un ensemble de gènes activés ensemble. Cependant, il existe un autre gène unique appelé IscS qui peut également produire les clusters. Alors pourquoi la bactérie aurait-elle besoin des deux ?

Pour résoudre ce mystère, les chercheurs ont généré une version mutante de Mtb dépourvue du gène IscS. Ils ont découvert que dans des conditions normales et limitées en oxygène, les amas fer-soufre sont produits principalement par l’action du gène IscS. Cependant, lorsque la bactérie est confrontée à un stress oxydatif important, les atomes de fer des amas s’oxydent et sont libérés, endommageant les amas. Par conséquent, il existe une demande accrue pour produire davantage de clusters, ce qui active l’opéron SUF.

Les chercheurs ont ensuite cherché à découvrir comment le gène IscS contribue à la progression de la maladie. Ils ont infecté des modèles de souris avec la version mutante de Mtb dépourvue du gène IscS. L’absence du gène IscS a conduit à une maladie grave chez les souris infectées plutôt qu’à une infection chronique persistante généralement observée chez les patients tuberculeux. En effet, en l'absence du gène IscS, l'opéron SUF est fortement activé, quoique de manière non régulée, conduisant à une hypervirulence. L'épuisement des systèmes IscS et SUF a considérablement réduit la persistance du Mtb chez la souris. Par conséquent, l’équipe a découvert que le gène IscS contrôle l’activation de l’opéron SUF, provoquant la persistance de la tuberculose.

Les chercheurs ont également noté que les bactéries dépourvues du gène IscS étaient plus susceptibles d'être tuées par certains antibiotiques. “Il devient sensible à certains antibiotiques et résistant à certains. Nous aimerions également approfondir cette question”, explique Das. L'équipe suggère que la combinaison d'antibiotiques avec des médicaments ciblant IscS et SUF pourrait être plus efficace. Singh espère qu'une meilleure compréhension des systèmes IscS et SUF dans le Mtb pourra éventuellement ouvrir la voie à l'éradication de la persistance de la tuberculose.