Des chercheurs identifient les signes avant-coureurs d’une dengue sévère chez les enfants

Des chercheurs de l’UNSW Sydney et de l’Université de Stanford ont montré que le virus de la dengue peut perturber le système immunitaire des enfants, entraînant ainsi une maladie plus grave. Ces changements dans le système immunitaire, appelés « confusion immunitaire », pourraient être utilisés pour diagnostiquer les patients à risque et ciblés par des traitements.

Les résultats sont dans une étude publiée dans Immunologie naturelle.

La plupart des personnes infectées par le virus de la dengue ne présentent aucun symptôme ou une fièvre qui passe rapidement. Cependant, 5 % des personnes évoluent vers une dengue grave, ce qui peut entraîner une défaillance d’un organe, voire la mort, quelques jours après l’apparition des symptômes. Le risque est particulièrement élevé pour les enfants, qui présentent les réactions les plus graves au virus de la dengue.

Jusqu’à présent, on ne comprenait pas vraiment pourquoi certains patients souffraient d’une dengue légère, tandis que d’autres évoluaient vers une maladie grave.

“Cette étude vise à essayer de comprendre ce qui ne va pas”, explique le co-auteur principal, le Dr Fabio Zanini, qui dirige le Fabilab à l’UNSW Medicine & Health. “Que se passe-t-il dans le système immunitaire de ces enfants qui ne réagissent pas bien à l’infection ?”

Risque croissant de dengue

Le virus de la dengue, transmis par les moustiques, infecte environ 400 millions de personnes chaque année. Les personnes atteintes de dengue remplissent les hôpitaux pendant la saison des pluies en Afrique tropicale, en Asie et en Amérique du Sud, où la maladie est endémique.

Le virus de la dengue n’est pas endémique en Australie. Cependant, le principal moustique porteur, Aedes aegypti, se trouve dans le nord du Queensland, où de petites épidémies se sont produites.

“Pour l’instant, le virus de la dengue est un problème qui touche principalement les pays tropicaux et subtropicaux. Mais les moustiques qui propagent le virus de la dengue sont également présents dans certaines parties de l’Australie, notamment dans le nord du pays”, explique le Dr Zanini.

“En outre, l’aire d’habitat de ces moustiques s’étend avec le temps en raison du changement climatique.”

Malgré des décennies de recherche, il existe un seul vaccin contre la dengue homologué (Dengvaxia, fabriqué par Sanofi), dont l’utilisation est limitée en raison de questions de sécurité et d’efficacité. Il n’existe pas non plus de traitement antiviral pour limiter la progression d’un patient vers une dengue sévère.

Etude multidisciplinaire

Pour cette étude, les chercheurs se sont concentrés sur les enfants car ils courent un risque plus élevé de développer une dengue grave. Les participants à l’étude étaient 19 enfants colombiens qui se sont présentés dans des établissements de soins de santé avec une infection par le virus de la dengue à un stade précoce. Environ la moitié de ce groupe a évolué vers une maladie grave.

Quatre enfants en bonne santé qui se sont présentés pour des examens de routine ou des procédures électives ont été inclus comme groupe témoin.

Les chercheurs ont analysé des échantillons de sang prélevés sur les enfants le premier jour où ils présentaient la dengue. Ils ont utilisé une technique appelée séquençage de l’ARN unicellulaire, qui leur a permis d’étudier les cellules immunitaires individuelles dans le sang et leur comportement.

“La question était la suivante : si nous prélevons des échantillons de sang sur les patients dès le premier jour, lorsqu’ils se présentent à l’hôpital, et utilisons les technologies les plus avancées et les algorithmes informatiques les plus sophistiqués, pouvons-nous voir les premiers signes de progression vers une dengue grave ?” dit le Dr Zanini.

Une collaboration étroite était nécessaire entre les chercheurs possédant une expertise en immunologie et en médecine clinique, ainsi que des compétences techniques spécialisées pour analyser les données. Le Dr Zanini a initialement suivi une formation de physicien et a obtenu un doctorat. en bioinformatique, utilisant désormais son expertise en analyse de données et en informatique dans la recherche médicale. Le professeur Shirit Einav, co-auteur principal de l’Université de Stanford, est un chercheur clinicien spécialisé dans les maladies infectieuses.

Confusion immunitaire

Chez les enfants qui ont évolué vers une forme grave de la dengue, les chercheurs ont identifié trois changements principaux dans les cellules immunitaires présentes dans leur sang.

Premièrement, ils ont découvert que les cellules présentatrices d’antigènes se comportaient différemment. Normalement, les cellules présentatrices d’antigène absorbent les particules du virus de la dengue, les coupent en morceaux plus petits et montrent ces fragments de virus au reste du corps en guise d’avertissement d’infection.

Deuxièmement, les cellules B ont été fortement infectées par le virus de la dengue et ont eu une capacité réduite à produire des anticorps, qui sont l’une des principales armes du système immunitaire pour lutter contre les infections.

“Le troisième élément du puzzle est que certaines cellules appelées cellules tueuses naturelles, et leurs compagnons, les cellules T, semblent être dans un état étrange de quiescence ou d’épuisement”, explique le Dr Zanini.

“Nous nous attendons à ce qu’ils soient des machines à tuer les virus. Au lieu de cela, ils se transforment en patates de canapé qui regardent l’action et se demandent s’ils doivent faire quelque chose ou non.”

Cette confusion immunitaire signifie que le système immunitaire de l’enfant ne le protège pas du virus comme il le ferait normalement, ce qui conduit à une dengue grave.

Importance des signes avant-coureurs

En comprenant ce qui ne va pas au début de l’infection par le virus de la dengue, nous pouvons concevoir des tests de diagnostic permettant d’identifier les patients présentant un risque de maladie grave.

“Les méthodes actuelles permettant de prédire quels patients évolueront vers une dengue sévère sont basées sur des paramètres cliniques qui apparaissent tard dans l’évolution de la maladie”, explique le co-auteur, le Dr Yike Xie, qui a terminé son doctorat. à l’UNSW Medicine & Health, travaillant actuellement à l’Université de Göteborg et à AstraZeneca.

“Ces méthodes ne sont ni sensibles ni spécifiques. Les médecins doivent garder la plupart des patients symptomatiques à l’hôpital et surveiller l’évolution ultérieure de leur maladie, ce qui utilise beaucoup de ressources médicales et entraîne du gaspillage.”

Les changements dans le système immunitaire des patients pourraient également être ciblés par des traitements destinés à empêcher la progression vers une dengue grave. Par exemple, les cliniciens pourraient prescrire un médicament qui réactive les cellules tueuses naturelles et les cellules T pour combattre l’infection.

Les chercheurs poursuivent déjà leurs travaux pour mieux comprendre le lien entre la confusion immunitaire et la dengue grave, en utilisant le séquençage de l’ARN unicellulaire et d’autres techniques analytiques avancées.

“C’est un excellent exemple de l’importance de réunir des scientifiques issus de différents horizons pour collaborer dans un effort d’équipe. C’est le travail d’équipe qui fait émerger la science”, déclare le Dr Zanini.