Des scientifiques découvrent un nouveau talon d’Achille des cellules leucémiques

La leucémie est le type de cancer le plus courant chez les enfants. Le traitement implique une chimiothérapie intensive, qui entraîne de graves effets secondaires en raison de son mode d’action non spécifique.

Une équipe du Département de pédiatrie et de l’Institut d’hématologie et d’oncologie pédiatriques expérimentales de l’Université Goethe de Francfort a découvert un site dans l’ADN des cellules cancéreuses qui est essentiel à la survie des cellules leucémiques. Les cellules cancéreuses dans lesquelles le gène codé sur ce site a été modifié expérimentalement sont mortes. Le locus génétique constitue donc une cible prometteuse pour une thérapie alternative dans le futur.

Le terme « leucémie » englobe diverses formes de cancer du sang, notamment la leucémie myéloïde aiguë (LMA). Dans la LAM, les cellules sanguines aux premiers stades – les cellules souches et les cellules précurseurs qui s’en développent – ​​dégénèrent. La LMA est la deuxième leucémie la plus courante chez les enfants, représentant environ 4 % de toutes les maladies malignes de l’enfance et de l’adolescence.

Malgré une chimiothérapie intensive, seulement environ la moitié des personnes touchées survivent sans rechute. Environ un tiers des enfants dépendent du don de cellules souches. Étant donné que les chimiothérapies non spécifiques entraînent de graves effets secondaires, il est urgent de trouver de nouvelles approches thérapeutiques spécifiques.

Une équipe dirigée par Jan-Henning Klusmann du Département de pédiatrie et Dirk Heckl de l’Institut d’hématologie et d’oncologie pédiatriques expérimentales de l’Université Goethe de Francfort a maintenant découvert une vulnérabilité inhabituelle dans les cellules AML.

Pour leur étude, publiée dans iScience, ils ont examiné un groupe spécifique d’acides nucléiques dans les cellules leucémiques : les ARN non codants. Tout comme les ARN messagers classiques (ARNm), ceux-ci sont produits par transcription génétique.

Cependant, contrairement aux ARNm, les ARN non codants ne sont pas traduits en protéines mais assument souvent des fonctions régulatrices, par exemple dans la croissance et la division cellulaire. Une caractéristique typique des cellules cancéreuses est une perturbation massive des processus de régulation. Cela fait des ARN non codants un point de départ intéressant dans la lutte contre le cancer.

Dans ce contexte, les chercheurs dirigés par Klusmann et Heckl ont voulu en savoir plus sur le rôle des ARN non codants dans les cellules AML. À cette fin, ils ont dressé une sorte d’inventaire de ces molécules dans les cellules cancéreuses prélevées sur des enfants malades et ont comparé le résultat obtenu avec celui de cellules souches sanguines saines.

Les cellules AML expriment de manière différentielle près de 500 ARN non codants par rapport aux cellules saines, ce qui indique qu’elles pourraient remplir une fonction importante dans les cellules cancéreuses. Pour valider cela, les chercheurs ont désactivé chacune de ces molécules d’ARN en empêchant la lecture du gène codant dans le génome. L’effet le plus distinct qu’ils ont trouvé concernait le gène MYNRL15 : les cellules cancéreuses dans lesquelles ce gène était désactivé ont perdu leur capacité à se répliquer indéfiniment et sont mortes.

Étonnamment, cependant, ce n’est pas l’absence d’ARN non codants qui est responsable de cet effet, comme le commente Klusmann : « La fonction régulatrice que nous avons observée est due au gène MYNRL15 lui-même. » L’équipe a pu montrer que la destruction du gène modifiait l’organisation spatiale de la chromatine, c’est-à-dire la structure tridimensionnelle du génome.

“Cela a conduit à la désactivation des gènes dont les cellules AML ont besoin pour survivre”, explique Klusmann. Cela offre une possibilité nouvelle et imprévue de lutter contre la leucémie.

Ce qui est significatif dans ce contexte est le fait que l’effet inhibiteur déclenché par le gène MYNRL15 modifié a pu être observé dans différentes lignées cellulaires AML. Ces cellules provenaient à la fois d’enfants et d’adultes et comprenaient divers sous-types de la maladie, parmi lesquels un commun chez les personnes atteintes du syndrome de Down.

“Le fait que toutes les leucémies que nous avons étudiées dépendaient de ce locus génétique nous indique que cela doit être important”, conclut Klusmann. Les chercheurs espèrent désormais que la dépendance des cellules cancéreuses vis-à-vis de MYNRL15 pourra être utilisée pour développer une thérapie génique spécifique.

“Dans notre étude, nous avons systématiquement examiné pour la première fois les ARN non codants et leurs gènes dans les cellules AML et, ce faisant, nous avons identifié un locus génétique qui constitue une cible prometteuse pour le développement d’une thérapie à l’avenir”, explique Klusmann.