HDAC8 augmente l’établissement de métastases cérébrales de mélanome. un–c Des cellules WM164 exprimant HDAC8 et EV ont été introduites dans des souris NOD.CB17-Prkdcscid/J par injection intracardiaque. un Les tumeurs ont été autorisées à s’établir pendant les moments indiqués avec le nombre de métastases mesuré dans les coupes H&E du foie et des poumons. Nombre de métastases présentes dans le (b) foie et (c) les poumons ont été calculés à l’aide d’Imagescope. Importance dans (b) et (c) a été déterminé par une ANOVA unidirectionnelle suivie d’une analyse post hoc bilatérale t tester avec *=p < 0,05, et #=p > 0,05. Dans (b), jour 5 p = 0,0213. Les données sont présentées sous forme de valeurs moyennes de 5 souris ± SD. d–F Des cellules HDAC8 et EV exprimant WM164, SK-MEL-28 et 1205Lu ont été introduites dans des souris NOD.CB17-Prkdcscid/J par injection intracardiaque et laissées incuber pendant 14 jours. d Le nombre de souris atteintes de tumeurs cérébrales a été compté pour chaque pathologie à l’aide du logiciel Imagescope. Importance dans (d) a été déterminé par un test du chi carré bilatéral sur un n de 20 souris dans des cellules WM164 et un n de 10 souris dans des cellules SK-MEL-28 avec **=p< 0,01. (WM164 : p = 0,0035 et SK-MEL-28 : p= 0,0098). e Le nombre de métastases cérébrales par cerveau de souris dans chaque condition a été compté à l’aide du logiciel Imagescope. La signification a été déterminée par une ANOVA unidirectionnelle suivie d’une analyse bilatérale ttest sur un n de 20 souris en cellules WM164, un n de 10 souris en cellules SK-MEL-28 et un n de 3 souris en cellules 1205Lu avec *=p< 0,05 (WM164 p= 0,0109, SK-MEL-28 p= 0,0291, 1205Lu p= 0,0463). F Des coupes de cerveau intégrées ont été colorées avec H&E et un IHC pour PMEL (gp100) afin de déterminer la formation de tumeurs. Barres d’échelle dans les images 1x = 4 mm. Barres d’échelle dans les images 10x = 300 µm. g Les données scRNA-Seq dérivées du patient (#’s = échantillons cutanés de mélanome, échantillons de métastases leptoméningées de mélanome LMD, échantillons de métastases cérébrales de mélanome MB) ont été interrogées pour l’expression des gènes NCSC. (À gauche : données au niveau de l’échantillon pour les cellules de mélanome. À droite : Expression de la signature du gène NCSC dans les cellules de mélanome). h Une analyse de corrélation de Spearman a été effectuée pour déterminer la relation entre l’expression de HDAC8 et la signature d’expression du gène NCSC à partir des données scRNA-Seq humaines. UN pvaleur p< 0,05 correspond à une corrélation significative. Les données sources sont fournies sous forme de fichier de données sources. Crédit: Communications naturelles(2023). DOI : 10.1038/s41467-023-43519-1
Le mélanome est la forme de cancer de la peau la plus mortelle en raison de sa capacité à se développer et à se propager rapidement dans tout le corps. Plus de la moitié des personnes atteintes d’un mélanome avancé verront la maladie se propager au cerveau, où elle progressera rapidement, conduisant souvent à la mort en seulement trois à quatre mois. Les chercheurs du Centre d’excellence Donald A. Adam sur le mélanome et le cancer de la peau du Moffitt Cancer Center ont travaillé pour mieux comprendre ce qui entraîne les métastases cérébrales du mélanome.
Dans une nouvelle étude publiée dans Communications naturellesils rapportent l’identification d’une voie de signalisation cellulaire qui régule la propagation métastatique des cellules de mélanome vers le cerveau.
Les tumeurs du mélanome comprennent des sous-groupes de cellules présentant différents modèles d’expression génique et des capacités variées à envahir les tissus environnants et à survivre aux traitements anticancéreux. On ne sait pas exactement comment ces différents sous-groupes de mélanomes contribuent au développement et à la progression des tumeurs.
Dans des études précédentes, les chercheurs de Moffitt ont déterminé que la protéine HDAC8 régulait la résistance aux inhibiteurs de BRAF et de MEK couramment utilisés pour traiter le mélanome. HDAC8 supprime les modifications chimiques appelées groupes acétyle des autres protéines, entraînant des altérations des modèles d’expression génique. L’équipe Moffitt a émis l’hypothèse que HDAC8 pourrait également être impliqué dans la régulation des modèles d’expression génique des sous-groupes de cellules de mélanome.
Les chercheurs ont réalisé des expériences en laboratoire démontrant que l’activité HDAC8 augmentait la survie des cellules de mélanome dans des conditions de stress, notamment en cas de faible teneur en oxygène, de rayonnement UV et de traitement par inhibiteur de BRAF/MEK. L’activité HDAC8 a également modifié le modèle d’expression génique des cellules de mélanome et a amené les cellules à développer des caractéristiques associées à des sous-groupes cellulaires susceptibles de migrer et d’envahir les sites environnants.
Leurs expériences précliniques ont montré qu’une expression et une activité accrues de HDAC8 amélioraient la capacité des cellules de mélanome à métastaser dans le cerveau, alors qu’aucun impact significatif n’était observé sur le nombre de tumeurs métastatiques dans d’autres organes, tels que le foie ou les poumons. Les chercheurs ont ensuite étudié les voies moléculaires des métastases cérébrales médiées par HDAC8 et ont découvert que HDAC8 modifiait chimiquement la protéine EP300, ce qui provoquait par la suite le développement de caractéristiques invasives par les cellules.
Les chercheurs ont confirmé l’importance de l’EP300 dans les métastases cérébrales du mélanome en montrant qu’une expression accrue de l’EP300 diminuait l’invasion cellulaire et rendait les cellules du mélanome plus sensibles à la mort cellulaire.
“Ces données montrent l’importance de l’activité HDAC8 et EP300 dans l’invasion des cellules de mélanome dans le cerveau et suggèrent que les agents qui ciblent ces voies pourraient inhiber les métastases cérébrales”, a déclaré Keiran Smalley, Ph.D., auteur principal de l’étude et directeur de Moffitt’s Melanoma and Centre d’excellence sur le cancer de la peau. “Notre travail fournit la première preuve que HDAC8 induit par le stress est un régulateur d’un état cellulaire invasif de mélanome qui conduit à une augmentation des métastases cérébrales.”
Plus d’information:
Michael F. Emmons et al, l’inhibition d’EP300 médiée par HDAC8 entraîne un état transcriptionnel qui augmente les métastases cérébrales du mélanome, Communications naturelles(2023). DOI : 10.1038/s41467-023-43519-1
Fourni par le Centre de cancérologie et institut de recherche H. Lee Moffitt
Citation: Des chercheurs identifient des voies de signalisation cellulaire contrôlant les métastases des cellules de mélanome dans le cerveau (29 novembre 2023) récupéré le 29 novembre 2023 sur
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