Les CE ectopiques VWA1+/PLVAP+ apparaissent dans les septa alvéolaires de la fibrose pulmonaire à un stade précoce. (a) Images d'immunofluorescence représentatives de l'expression de CLDN5 (vert), PLVAP (rouge) et PDPN (blanc) dans les tissus IPF histopathologiques et microCT. Les pointes de flèches jaunes indiquent des vaisseaux PLVAP+ ectopiques. Des pointes de flèches blanches marquent les lymphatiques PDPN+. Barres d'échelle = 200 μm (images d'ensemble) et 50 μm (vues agrandies). (b) Les graphiques à barres montrent la quantification du signal PLVAP (pourcentage de surface PLVAP + par rapport à la surface totale des ROI pulmonaires) in vivo (n = 5 contrôles et n = 4 patients IPF). Statistiques : test t non apparié. (c) Exemples d'images de méthodologie de quantification de la zone vasculaire alvéolaire PLVAP + (normalisée à la longueur de la cloison alvéolaire (AS)) par rapport à l'épaisseur de l'AS. Des cloisons alvéolaires représentatives des tissus de contrôle et IPF1 sont présentées. Barres d'échelle = 50 μm. (d) Le nuage de points montre l'analyse quantitative de 60 AS dérivée des tissus témoins et IPF1, démontrant une corrélation significative de la zone vasculaire PLVAP + normalisée avec l'épaisseur de l'AS (r de Pearson = 0,69, P <0,0001, n = 5 contrôle et n = 4 patients IPF1). Crédit: Médecine translationnelle scientifique (2023). DOI : 10.1126/scitranslmed.adh0908
Le développement de médicaments contre les maladies pulmonaires est compliqué. La plupart des essais cliniques qui testent de nouveaux médicaments échouent parce que les modèles de laboratoire ne peuvent pas reproduire avec précision la physiologie humaine.
Actuellement, des voies moléculaires spécifiques sont souvent modélisées dans des conditions hautement artificielles en utilisant un ou deux types de cellules différents dans une boîte de culture en laboratoire. De tels systèmes simples ne reproduisent pas entièrement l’environnement tissulaire du poumon et, par conséquent, ces modèles de laboratoire manquent de représentation des voies de communication cellule-cellule thérapeutiquement pertinentes.
Révolutionner le développement préclinique de médicaments : système de modèles organotypiques pour la recherche pulmonaire
Un nouveau modèle expérimental prometteur pour étudier mécanistiquement les maladies pulmonaires est apparu récemment : ce qu’on appelle les tranches de poumon humaines coupées avec précision (hPCLS). Il s’agit de fines coupes de tissu pulmonaire qui peuvent être utilisées pour des expériences en laboratoire.
Pour générer le hPCLS, les scientifiques de Helmholtz Munich travaillent avec du tissu pulmonaire humain obtenu auprès de patients subissant une intervention chirurgicale en raison de maladies pulmonaires. Le tissu est coupé en fines tranches qui peuvent être conservées en vie en laboratoire. Les hPCLS ont l’avantage unique de conserver toute la diversité cellulaire et la structure tridimensionnelle native du poumon.
L'équipe de chercheurs dirigée par le professeur Schiller et le Dr Burgstaller a maintenant effectué une analyse approfondie de toutes les cellules du hPCLS, faisant ainsi progresser de manière significative les possibilités et l'utilisation de ce modèle de maladie pulmonaire.
Ils ont exploité la puissance de la génomique unicellulaire, qui enregistre les activités des gènes dans des cellules individuelles, pour analyser l'activité de toutes les cellules du hPCLS après des traitements expérimentaux et thérapeutiques spécifiques.
Comprendre la réponse au traitement : enseignements tirés de tranches de poumon humain coupées avec précision
L’équipe a utilisé les nouvelles connaissances avancées sur hPCLS pour comprendre comment des activités cellulaires spécifiques à une maladie qui se produisent chez les patients atteints de fibrose pulmonaire peuvent être induites dans le système modèle hPCLS, et comment ces états cellulaires spécifiques à une maladie peuvent être affectés par différents médicaments antifibrotiques. .
Les auteurs ont intégré informatiquement plusieurs ensembles de données transcriptomiques unicellulaires provenant de plusieurs cohortes de patients et ont utilisé des approches d'apprentissage par transfert basées sur l'intelligence artificielle (IA) pour comprendre comment les états cellulaires induits par les cytokines et les traitements médicamenteux dans le modèle hPCLS se comparent à l'Atlas des cellules pulmonaires humaines. (HLCA) de la santé et de la maladie.
La HLCA est une carte complète détaillant les caractéristiques de tous les types de cellules du poumon humain et a été publiée plus tôt cette année par les scientifiques de Helmholtz Munich et leurs partenaires internationaux.
Les nouvelles méthodes et connaissances de cette étude mettent en valeur la puissance des études expérimentales sur hPCLS pour permettre l’analyse de l’homéostasie, de la régénération et de la pathologie des tissus.
Le professeur Schiller déclare : « Nous travaillons actuellement à la réalisation de ces expériences de perturbation hPCLS à grande échelle pour en savoir plus sur la régulation des états des tissus pulmonaires en matière de santé et de maladie et fournir un modèle expérimental pour tester les médicaments directement dans le tissu pulmonaire humain. » En fin de compte, ces efforts des scientifiques de Helmholtz Munich ont la capacité d’accélérer considérablement le développement de nouvelles thérapies.
L'ouvrage est publié dans la revue Médecine translationnelle scientifique.
Plus d'information:
Niklas J. Lang et al, Les perturbations tissulaires ex vivo couplées à l'ARN-seq unicellulaire révèlent la dynamique des circuits cellulaires multilignées dans la fibrogenèse pulmonaire humaine, Médecine translationnelle scientifique (2023). DOI : 10.1126/scitranslmed.adh0908
Fourni par l'Association Helmholtz des centres de recherche allemands
Citation: Accélérer le développement de médicaments pour les maladies pulmonaires : nouvelles connaissances issues de la génomique unicellulaire (6 décembre 2023) récupéré le 6 décembre 2023 sur
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