Pourquoi le médicament de chimiothérapie le plus prescrit peut provoquer de graves lésions cardiaques

Il reste encore beaucoup à apprendre sur les effets secondaires les plus inquiétants de la doxorubicine, un médicament de chimiothérapie utilisé depuis 50 ans. Bien qu’il ait permis de sauver de nombreuses vies, ce traitement provoque parfois des lésions cardiaques qui rigidifient le cœur et exposent un sous-ensemble de patients à un risque d’insuffisance cardiaque ultérieure.

Pour mieux comprendre et potentiellement contrôler ces complications, les chercheurs de la faculté de médecine de l’université Tufts et de la faculté des sciences biomédicales de l’université Tufts ont isolé les cellules immunitaires qui deviennent hyperactives lorsque les patients prennent de la doxorubicine. Les résultats de l’équipe sont publiés le 17 juillet dans la revue Recherche cardiovasculaire sur la nature.

La doxorubicine est un médicament de premier choix pour les oncologues en tant que première ligne de défense contre divers cancers en raison de sa capacité à ralentir ou à arrêter la division cellulaire et donc la croissance tumorale. Il a été démontré que le médicament peut induire une réponse pro-inflammatoire dans le cœur, mais il n’existe aucune intervention efficace pour prévenir ce phénomène, et on ne sait pas exactement comment ni pourquoi cela se produit. Les scientifiques de Tufts tentent donc de combler ces lacunes.

Leur enquête a révélé des niveaux élevés de CD8, un puissant virus tueur⁺ Des lymphocytes T cytotoxiques, un type de cellules immunitaires, et leurs attracteurs moléculaires ont été observés dans le sang de souris saines après le début du traitement par la doxorubicine. Cette observation a été confirmée par des dizaines de patients canins et humains atteints de lymphome. D’autres travaux sur des modèles murins ont montré que ces lymphocytes T se déplaçaient non seulement vers le cœur et interagissaient directement avec le tissu cardiaque, mais que leur élimination soulageait l’inflammation cardiaque et la fibrose, la cicatrisation des muscles cardiaques due à une blessure.

« Notre étude est la première à montrer qu’un type de cellules spécifique peut provoquer une inflammation chronique du cœur après un traitement à la doxorubicine et c’est la première fois que les lymphocytes T sont impliqués dans cette maladie », explique le premier auteur Abe Bayer, étudiant au programme d’immunologie MD/Ph.D. de Tufts. « Cela suggère que le fait d’empêcher les lymphocytes T de pénétrer dans le cœur pourrait être une stratégie pour créer un médicament destiné à prévenir les lésions cardiaques associées au médicament. »

Bayer et ses collègues ont découvert que quelque chose dans la doxorubicine était à l’origine du CD8⁺ Les lymphocytes T deviennent dysfonctionnels en les obligeant à reconnaître quelque chose dans le cœur comme étranger, ce qui les conduit à devenir hyperactifs. La raison pour laquelle le médicament de chimiothérapie extrait les lymphocytes T du sang pour attaquer le tissu cardiaque reste à définir, mais ce sera l’objet de travaux futurs.

L’équipe de recherche a découvert qu’une fois dans le cœur, le CD8⁺ Les lymphocytes T peuvent provoquer des modifications de l’organe, laissant le tissu cardiaque cicatrisé, hautement fibreux et moins performant. Leurs recherches ont montré que chez la souris, les lymphocytes T libèrent des molécules censées provoquer la mort cellulaire, qui sont normalement destinées à combattre les virus et autres envahisseurs, mais ces molécules provoquent une fibrose et rigidifient le cœur, l’empêchant de se contracter correctement.

« Ces travaux visent à empêcher les décès, qu’ils soient dus à une maladie cardiaque ou à un cancer, et cela implique de veiller à ce que les patients puissent prendre ces puissants médicaments de chimiothérapie en toute sécurité », explique l’auteure principale Pilar Alcaide, professeure Kenneth et JoAnn G. Wellner à la faculté de médecine. « Bien que nous ne sachions pas à quoi ressembleront les solutions, cette étude ouvre de nombreuses portes vers des stratégies de prévention potentielles qui protègent le cœur tout en permettant à ce médicament d’être efficace contre les cellules cancéreuses. »

En plus d’étudier comment bloquer CD8⁺ Afin d’empêcher les lymphocytes T de pénétrer dans le cœur sans affecter la capacité de la doxorubicine à combattre le cancer, les recherches futures de l’équipe exploreront également si les molécules qui attirent les lymphocytes T vers le cœur, appelées chimiokines, pourraient servir de biomarqueurs pour surveiller ou prédire les lésions cardiaques, permettant des plans de traitement plus personnalisés et plus sûrs pour les patients.

L’équipe de Tufts a pu mener une étude aussi approfondie et inter-espèces grâce à la disponibilité d’échantillons de patients cancéreux canins et humains sur le campus ainsi que dans le réseau plus large des hôpitaux de Boston, en particulier le Beth Israel Deaconess Medical Center. Les chiens subissent les mêmes effets secondaires de la doxorubicine que les humains, et les chercheurs travaillent en étroite collaboration avec la co-auteure Cheryl London, doyenne associée à la recherche et à l’enseignement supérieur et professeure Anne Engen et Dusty d’oncologie comparée à la Cummings School of Veterinary Medicine de l’université Tufts, pour appliquer ce qu’ils ont appris au traitement de nos compagnons animaux.

« Je suis vraiment enthousiasmé par cet article, car il s’agit d’une nouveauté dans un domaine très ancien », déclare Bayer. « C’est difficile à réaliser, mais j’espère qu’il incitera davantage de personnes à ne pas consulter une pile de documents et à avoir peur d’y ajouter quelque chose. La science est trop compliquée pour dire que nous avons tout compris. »