Traiter la tuberculose lorsque les antibiotiques ne fonctionnent plus

Les chercheurs ont identifié de nouvelles molécules antibiotiques qui ciblent Mycobacterium tuberculosis et le rendent moins pathogène pour l'homme. En outre, certaines des substances découvertes pourraient permettre de renouveler le traitement de la tuberculose avec les médicaments disponibles, y compris les souches de la bactérie qui ont déjà développé une résistance aux médicaments.

La recherche est publiée dans un article intitulé « Découverte de boosters d'éthionamide à double activité inhibant le système de sécrétion de Mycobacterium tuberculosis ESX-1 » dans Biologie chimique cellulaire.

La tuberculose (TB) – ou « consommation », comme on l'appelait autrefois – affecte principalement les poumons, mais peut également endommager d'autres organes. Si elle est diagnostiquée tôt et traitée avec des antibiotiques, elle est guérissable. Bien que la maladie soit relativement rare dans la plupart des pays d’Europe occidentale, elle figure toujours parmi les maladies infectieuses qui font le plus de morts dans le monde.

Selon l’Organisation mondiale de la santé (OMS), seul le COVID-19 était plus mortel que la tuberculose en 2022. La maladie a également causé près de deux fois plus de décès que le VIH/SIDA. Plus de 10 millions de personnes continuent de contracter la tuberculose chaque année. Cela est principalement dû à l’accès insuffisant aux soins médicaux dans de nombreux pays.

Des cibles limitées

La tuberculose multirésistante apparaît notamment en Europe de l’Est et en Asie. Cela préoccupe particulièrement les chercheurs car, comme toutes les bactéries qui infectent les humains, Mycobacterium tuberculosis ne possède qu’un nombre limité de cibles pour les antibiotiques conventionnels. Cela rend de plus en plus difficile la découverte de nouvelles substances antibiotiques dans les laboratoires de recherche.

En collaboration avec des collègues de l'Institut Pasteur de Lille, en France, et du Centre allemand de recherche sur les infections (DZIF), les chercheurs de l'hôpital universitaire de Cologne ont désormais identifié une stratégie de traitement alternative pour la bactérie. L'équipe a utilisé des méthodes à haut débit basées sur les cellules hôtes pour tester la capacité des molécules à endiguer la multiplication des bactéries dans les cellules immunitaires humaines : sur un total de 10 000 molécules, cette procédure leur a permis d'en isoler une poignée dont ils ont scruté les propriétés de plus près. au cours de l'étude.

Double attaque

En fin de compte, les chercheurs ont identifié des bloqueurs de virulence qui utilisent des structures cibles fondamentalement distinctes de celles ciblées par les antibiotiques classiques.

“Ces molécules conduisent probablement à une pression sélective nettement moindre sur la bactérie, et donc à une moindre résistance”, a déclaré Jan Rybniker, qui dirige l'unité de recherche translationnelle sur les maladies infectieuses au Centre de médecine moléculaire de Cologne (CMMC) et a lancé l'étude.

En décryptant le mécanisme d’action exact, les chercheurs ont également découvert que certaines des substances chimiques nouvellement identifiées sont des molécules à double activité. Ainsi, non seulement ils attaquent les facteurs de virulence de l'agent pathogène, mais ils renforcent également l'activité des monooxygénases, des enzymes nécessaires à l'activation de l'antibiotique classique éthionamide.

L'éthionamide est un médicament utilisé depuis de nombreuses décennies pour traiter la tuberculose. Il s’agit d’un promédicament, une substance qui doit être activée enzymatiquement dans la bactérie pour la tuer. Par conséquent, les molécules découvertes agissent comme des boosters de promédicaments, offrant ainsi une autre approche alternative au développement d’antibiotiques conventionnels.

En coopération avec l'équipe de recherche dirigée par le professeur Alain Baulard à Lille, le mécanisme moléculaire précis de cet effet booster a été décrypté. Ainsi, en combinaison avec ces nouvelles substances actives, les médicaments déjà utilisés contre la tuberculose pourraient continuer à être utilisés efficacement à l'avenir.

Cette découverte offre plusieurs points de départ intéressants pour le développement de nouveaux agents contre la tuberculose, dont nous avons un besoin urgent.

“De plus, nos travaux constituent un exemple intéressant de la diversité des substances pharmacologiquement actives. Le spectre d'activité de ces molécules peut être modifié par les plus petites modifications chimiques”, a ajouté Rybniker. Cependant, selon les scientifiques, il reste encore un long chemin à parcourir avant l'application des résultats chez l'homme, qui nécessite de nombreux ajustements des substances en laboratoire.