Une étude associe une activité réduite d’une enzyme clé à la microcéphalie chez la progéniture infectée par le Zika

Les souris infectées par le virus Zika pendant la grossesse et ayant développé une microcéphalie ont montré moins d’activité de Ndel1, une enzyme qui joue un rôle clé dans la prolifération, la différenciation et la migration des neurones au cours du développement de l’embryon, selon un article publié dans le journal. Journal de neurochimie.

La découverte a été brevetée et pourrait servir à l’avenir de base au développement d’un biomarqueur pour le diagnostic précoce de la microcéphalie chez les bébés humains infectés par Zika pendant la période embryonnaire.

“Nous manquons de bons biomarqueurs pour un diagnostic précoce (au stade embryonnaire) du syndrome congénital associé à l’infection par Zika. La découverte de ce lien entre l’activité de Ndel1 et la taille du cerveau n’est que le début du voyage mais offre de grands espoirs. Le diagnostic est actuellement limité à la mesure de la taille du cerveau par échographie ou tomographie, ou basé sur une mesure imprécise de la circonférence du crâne du bébé après la naissance alors que peu de choses peuvent être faites pour inverser la situation”, a déclaré Mirian Hayashi, dernier auteur de l’article et professeur au Département de pharmacologie. à la Faculté de Médecine de l’Université Fédérale de São Paulo (EPM-UNIFESP) au Brésil.

Les chercheurs ont également observé les effets positifs du traitement à l’interféron bêta, un médicament généralement prescrit contre la sclérose en plaques et qui a été testé sur des animaux infectés par Zika. Dans des expériences impliquant des souris, l’interféron bêta a évité les problèmes de développement neuronal et a restauré l’activité Ndel1 à des niveaux similaires à ceux observés chez les souris non infectées par Zika.

Modèle expérimental

Le modèle expérimental construit par les scientifiques de l’UFRJ a permis aux auteurs d’analyser l’activité de Ndel1 et l’action de l’interféron bêta chez des animaux infectés par Zika à différents stades de développement embryonnaire afin de déterminer le risque de troubles du développement neurologique.

“Nous avons observé une association entre l’infection et une activité réduite de Ndel1 dans le cerveau. Nous avons varié les conditions, en injectant le virus dans le ventricule de l’embryon dans l’utérus, par exemple, et nous avons également varié la charge virale et le stade de développement de l’embryon. Tout cela suggère que l’activité Ndel1 possède un potentiel diagnostique exceptionnel”, a déclaré João Nani, deuxième auteur de l’article. Il est titulaire d’un doctorat. candidat à l’UNIFESP.

Une faible activité Ndel1 ne signifie pas nécessairement que l’enzyme est moins exprimée ou contient moins de protéines. “Dans l’article, nous suggérons que son activité puisse être associée à l’un ou l’autre de deux facteurs : la dégradation des substances chimiques produites par les cellules cérébrales (clivage des neuropeptides, à confirmer par de futures études in vivo) ou la capacité de l’enzyme à interagir avec d’autres protéines. Ndel1 interagit avec de nombreuses protéines clés, et une réduction de son activité peut modifier une dynamique moléculaire importante”, a déclaré Nani.

Infection materno-fœtale

Comme l’explique Hayashi, l’infection par Zika pendant la grossesse peut provoquer une série de malformations chez la progéniture, notamment une microcéphalie, mais de nombreux troubles peuvent aboutir à une microcéphalie ou à d’autres types de lésions cérébrales pendant la grossesse, comme la toxoplasmose, la rougeole, le cytomégalovirus et l’herpès simplex, par exemple. .

“Pourquoi avons-nous décidé d’étudier cette enzyme dans les cas d’infection par Zika ? Parce que c’est un excellent modèle pour les infections materno-fœtales en général”, a-t-elle expliqué. “Nous savons que l’infection a tendance à déclencher plusieurs réponses, et pendant la grossesse, cela peut entraîner des complications pour l’embryogenèse.”

L’intérêt pour Ndel1 parmi les scientifiques n’a cessé de croître en raison de son importance pour le développement neurologique et des troubles tels que la schizophrénie et la dépression. En outre, a noté Hayashi, cela est associé à la formation de complexes dans le cytosquelette neuronal intracellulaire, ainsi qu’à la prolifération, à la différenciation et à la migration des neurones – et donc au développement du cerveau – au cours de l’embryogenèse.

Les protéines du cytosquelette avec lesquelles Ndel1 interagit incluent LIS1, qui peut provoquer une migration neuronale défectueuse conduisant à une lissencéphalie, ou cerveau lisse, caractérisé par une couche de matière grise corticale épaissie dépourvue des plis normaux (gyri) chez les nouveau-nés. Ndel1 est également le ligand majeur de DISC-1, le gène de susceptibilité à la schizophrénie le plus étudié.

Des mutations dans le gène NDE1 (qui code pour une protéine similaire à Ndel1, appelée NDE1) ont été associées à une microcéphalie sévère dans des recherches antérieures. Des expériences avec des modèles animaux ont montré que l’inactivation de NDE1 ou Ndel1 inhibe la migration des neurones au début du développement de l’embryon.

“Nos travaux ont également montré que l’activité de Ndel1 est significativement réduite chez les individus connaissant un premier épisode psychotique sans traitement préalable par antipsychotiques et chez les patients schizophrènes chroniques, ce qui suggère que l’activité de Ndel1 est un biomarqueur potentiel des premiers stades de la schizophrénie et de la résistance au traitement”, bien que cela reste à confirmer”, a déclaré Hayashi.