Oxydation et réticulation du collagène dans le cœur du poisson zèbre blessé. Crédit: Communications naturelles (2024). DOI : 10.1038/s41467-024-48604-7
Une nouvelle étude menée par des chercheurs du Massachusetts General Hospital (MGH) révèle une étape importante pour aider le cœur humain à se régénérer après un infarctus du myocarde (IM).
Pour la première fois, les chercheurs ont comparé la formation de tissu cicatriciel dans les cœurs blessés du poisson zèbre et de la souris, découvrant ainsi comment potentiellement inverser les cicatrices permanentes si dommageables pour le cœur des mammifères. Les résultats de l'étude sont publiés dans Communications naturelles.
“Nous sommes les premiers à comparer directement et à montrer des différences très fondamentales dans la formation du tissu cicatriciel entre le poisson zèbre et les mammifères”, déclare l'auteur principal Eman A. Akam-Baxter, Ph.D., chercheur au centre de recherche cardiovasculaire MGH et instructeur. en médecine à la Harvard Medical School. “Les résultats de notre étude indiquent une nouvelle cible possible pour inverser les cicatrices après un infarctus du myocarde, ce qui n'a jamais été démontré auparavant.”
Un infarctus du myocarde entraîne la mort d’un nombre massif de cellules cardiaques. Pour réparer la blessure, le corps remplace les cellules endommagées et mortes par du tissu cicatriciel. Initialement, le tissu cicatriciel contribue à maintenir le cœur intact. Mais finalement, le tissu cicatriciel devient une partie permanente du muscle cardiaque, ce qui fait que le cœur pompe le sang moins efficacement. Un cœur surmené provoque une expansion du tissu cicatriciel, entraînant des lésions cardiaques permanentes.
La formation de tissu cicatriciel permanent après une lésion cardiaque est caractéristique de tous les mammifères. Mais le poisson zèbre a une capacité remarquable à éliminer complètement le tissu cicatriciel après une blessure, permettant ainsi aux cellules cardiaques de se régénérer et de faire repousser complètement un cœur sain.
“Pendant de nombreuses années, les chercheurs se sont concentrés sur les propriétés des cardiomyocytes (cellules du muscle cardiaque) et des cellules immunitaires du cœur du poisson zèbre pour expliquer ce phénomène”, a expliqué David Sosnovik, MD, auteur principal de l'article.
“Cependant, aucune étude caractérisant la nature de la cicatrice de collagène chez le poisson zèbre n'a été réalisée. L'expertise du Dr Akam-Baxter en chimie synthétique et analytique nous a permis d'aborder ce problème sous un nouvel angle.”
Jusqu’à présent, il n’était pas possible d’examiner par imagerie la formation de tissu cicatriciel dans le petit cœur du poisson zèbre. Pour cette étude, les chercheurs ont d’abord dû développer une sonde d’imagerie moléculaire qu’ils ont nommée TMR-O, qui leur a permis de voir les détails des cicatrices à l’intérieur du cœur des modèles de poissons zèbres et de souris présentant des lésions cardiaques.
Réactivité d'une bibliothèque de sondes fluorescentes liant les aldéhydes. un Structure chimique des sondes synthétisées à base de TAMRA. b Types de réactions de ligature aldéhyde et constantes de vitesse de réaction correspondantes par rapport au TMR-HZD disponible dans le commerce. La constante de vitesse de la sonde oxyamine (TMR-O) est 27 fois supérieure à celle de TMR-HZD. c–h Les vitesses de réaction des sondes avec le butyraldéhyde ont été suivies par HPLC avec détection par fluorescence. Traces HPLC pour l'avant (c, e, g) et inverse (d, F, h) réactions pour TMR-HZD, TMR-HZN et TMR-O avec le butyraldéhyde montrant le produit de ligature (orange) et la sonde libre et non liée (bleu). Il convient de noter que les traces HPLC du TMR-HZD disponible dans le commerce (c, d) contiennent également une petite impureté non identifiée (noire). je Graphiques de la constante de vitesse observée pour la formation des produits de ligature aldéhyde, (j) le pourcentage de conversion correspondant en fonction du temps et, (k) le pourcentage de produit généré à 100 min. La sonde de contrôle non contraignante (TMR-NB), dans laquelle un groupe pipérazine cyclique remplace l'hydrazine réactive, ne montre aucune réactivité, confirmant la spécificité de l'oxyamine (TMR-O), de l'hydrazine (TMR-HZN) et du pyrrole (TMR- Sondes TAMRA à base de Pyr) pour les aldéhydes. TMR-O, cependant, a la réactivité la plus rapide et le pourcentage de conversion en produit de ligature le plus élevé. Les valeurs sont tracées comme la moyenne de trois expériences ± écart type. Crédit: Communications naturelles (2024). DOI : 10.1038/s41467-024-48604-7
Le tissu cicatriciel est composé de collagène, de longs brins de protéines qui se lient les uns aux autres pour former une fibre qui confère au tissu cicatriciel sa structure et sa stabilité. Le processus de liaison des molécules de collagène est appelé réticulation.
“Considérez le collagène réticulé comme un réseau de longs brins de protéines liés entre eux”, explique Akam-Baxter. “Les mains sur plusieurs points de chaque brin de protéine serrent le brin opposé comme une poignée de main.”
La sonde développée par les chercheurs s'est attachée à chaque main, fournissant une lecture fluorescente de la façon dont le collagène était réticulé.
Les chercheurs croient depuis longtemps que l’étendue de la réticulation du collagène est la clé pour savoir si une cicatrice est résorbable ou permanente. Mais lorsque les enquêteurs du MGH ont testé cette hypothèse, ils ont constaté que le degré de réticulation était similaire chez le poisson zèbre et chez la souris après une lésion cardiaque. Cependant, le type de liaison croisée était différent.
“Dans le cœur de la souris, la nature chimique des liaisons croisées du collagène était très mature et formait une structure qui ne pouvait pas être décomposée par les enzymes antifibrotiques du corps. En revanche, les liaisons croisées chez le poisson zèbre ressemblaient à une poignée de main plus lâche. “, déclare Akam-Baxter. “Les liaisons croisées dans le cœur du poisson zèbre ont persisté sous une forme chimiquement immature qui peut être décomposée, ce qui a permis aux cicatrices fibreuses d'être résorbées et remplacées par des cellules cardiaques régénérées.”
Les auteurs ont en outre montré que les liaisons croisées qui se forment dans le cœur de la souris résultent d'une modification chimique (hydroxylation de la lysine) des brins de collagène chez la souris, et que cela ne se produit pas dans la même mesure dans le cœur du poisson zèbre.
Cette modification est réalisée par une enzyme appelée lysyl hydroxylase 2 ; cette enzyme est liée à des cicatrices permanentes dans d'autres organes dans les maladies de fibrose.
“Personne n'a étudié l'effet du blocage de cette enzyme dans le contexte d'une crise cardiaque”, explique Akam-Baxter. Son équipe de recherche étudie si l'inhibition de cette enzyme peut prévenir efficacement les cicatrices permanentes dans le cœur après un IM. Les chercheurs étudieront également si le tissu cicatriciel peut être inversé dans d’autres organes.
“Le nombre de décès et le nombre d'insuffisances cardiaques résultant des cicatrices après un IM sont stupéfiants”, déclare Akam-Baxter. “Et les maladies fibrotiques sont également responsables d'un grand nombre de décès. Si nous pouvons trouver une caractéristique commune consistant à inverser le tissu cicatriciel dans plusieurs organes, nous pourrions potentiellement sauver de nombreuses vies.”
Plus d'information:
Eman A. Akam-Baxter et al, Dynamique de l'oxydation et de la réticulation du collagène dans le myocarde régénérant et infarci de manière irréversible, Communications naturelles (2024). DOI : 10.1038/s41467-024-48604-7
Fourni par l'hôpital général du Massachusetts
Citation: Une étude révèle une cible pour inverser le tissu cicatriciel après une crise cardiaque (10 juin 2024) récupéré le 10 juin 2024 sur
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