Paysage des mutations somatiques dans la SCD. un, Diagramme de points montrant le nombre de mutations par HSPC pour chaque patient, en fonction de l’âge du patient au moment de l’échantillonnage. Les charges de mutation SNV des colonies HSPC individuelles antérieures au GT, avec correction de la couverture, sont affichées par patient. Les charges moyennes de mutation par individu sont indiquées par une croix. La ligne noire indique la charge moyenne attendue de mutations en fonction de l’âge, issue d’une étude précédente portant sur des individus hématopoïétiquement sains.28. Le nombre total moyen de mutations par HSPC au-dessus (+)/en dessous (-) de la valeur attendue est indiqué dans les cases colorées. Les charges de mutation pour chaque patient ont été testées individuellement par rapport à l’ensemble de mutations de référence à l’aide d’un modèle linéaire à effets mixtes avec « l’âge » et « le statut du patient/de référence » comme effets fixes, et « individuel » comme effet aléatoire, pour voir si le « Le terme « patient/statut de référence » était significatif (*P. < 0,05, **P. < 0,01, ***P.< 0,001). Exact P. les valeurs pour SCD1 à SCD6 étaient de 9,5 × 10−31,1 × 10−39,7 × 10−50,41, 1,0 × 10−2 et 0,54, respectivement. b, Analyse de signature mutationnelle reflétant les processus mutationnels sous-jacents qui ont été actifs au sein des HSPC séquencées. Les signatures incorporent les types de substitution de bases dans le contexte des bases immédiatement 5 ‘et 3’ des bases mutées. L’interprétation de chaque signature, par comparaison avec les signatures connues, est affichée à droite de chaque profil. Les contributions de chaque signature à chaque échantillon sont présentées dans la figure 2c des données étendues. Sig., signature. c, Phylogénies montrant la parenté des colonies pré-GT de chaque individu. Les branches sont mises à l’échelle en fonction du nombre de mutations attribuées à cette branche et corrigées pour la profondeur de séquençage de telle sorte que la longueur des branches reflète le nombre de mutations acquises dans cette lignée ancestrale. Étant donné le taux relativement constant d’acquisition de mutations, il s’agit d’un substitut au temps passé dans cette lignée et est appelé « temps moléculaire ». Crédit: Médecine naturelle(2023). DOI : 10.1038/s41591-023-02636-6
La recherche médicale a montré des résultats prometteurs concernant le potentiel de la thérapie génique pour guérir des maladies génétiques telles que la drépanocytose et les résultats de cette étude, publiés dans Médecine naturelleoffrent de nouvelles informations importantes sur les processus qui se produisent dans le corps après le traitement.
La présente étude a porté sur des échantillons provenant de six patients atteints de drépanocytose qui suivaient une thérapie génique dans le cadre d’un essai clinique majeur à l’hôpital pour enfants de Boston. La recherche a réuni une équipe internationale d’experts pour examiner de plus près les changements génétiques dans les cellules souches des patients avant et après la thérapie génique et comparer les cellules modifiées par la thérapie à celles qui ne l’ont pas été.
L’étude souligne l’importance d’une surveillance approfondie et à long terme des échantillons de cellules souches provenant de patients atteints de maladies génétiques afin de détecter les mutations susceptibles de conduire à un cancer du sang, affirment les chercheurs.
Le co-auteur principal de l’étude, le professeur David Kent du département de biologie et de l’institut de recherche biomédicale de York, a déclaré : « Pensez au processus de thérapie génique comme au défrichement d’une forêt et à la plantation de nouveaux plants. Si vous imaginez que certains plants sont rouges et d’autres verts , alors la « sélection » que nous observons s’apparente à une repousse préférentielle des arbres rouges dans la forêt. »
“Nos recherches indiquent que la thérapie génique impose une sélection sur différentes cellules souches sanguines, les cellules “graines” de notre sang et de notre système immunitaire. Après la thérapie génique, le traitement pourrait favoriser la croissance de cellules souches présentant certaines mutations, ce qui pourrait à son tour potentiellement conduire à l’expansion des cellules sanguines contenant ces mutations. Dans d’autres contextes, de telles expansions ont été associées au développement de cancers du sang, en particulier chez les personnes âgées, mais la relation entre les résultats de cette étude et le risque de cancers du sang n’est pas encore entièrement comprise.
Les chercheurs ont utilisé de nouvelles technologies en science du génome qui permettent de suivre et de comparer les cellules sanguines des patients, une nouvelle approche qui pourrait considérablement influencer les essais de thérapie génique à l’avenir.
Le co-auteur principal de l’étude, le Dr David Williams du Boston Children’s Hospital et de la Harvard Medical School, a noté : « La thérapie génique recèle un immense potentiel pour guérir des maladies génétiques telles que la drépanocytose, et comprendre comment le processus influence la croissance des cellules souches sanguines à long terme. courir est crucial pour la sécurité.
« Notamment, notre étude a révélé que les patients plus jeunes, avec moins de mutations génétiques dans leurs cellules souches, ne présentaient pas de signes marqués de mutations après le traitement. Cela suggère que traiter les patients par thérapie génique à un plus jeune âge pourrait être à la fois plus sûr et plus efficace. , mais un travail substantiel doit être fait pour tester cela formellement. »
La drépanocytose, une maladie génétique héréditaire, modifie la forme naturelle ronde et flexible des globules rouges en forme de faucille ou de croissant, entraînant de graves problèmes de santé et exposant les patients à un risque plus élevé de développer un cancer du sang. Bien qu’environ 100 millions de personnes soient porteuses du trait drépanocytaire dans le monde, la maladie ne survient que si un enfant hérite du trait de ses deux parents. Dans les régions où le trait est répandu, comme certaines parties de l’Afrique subsaharienne, jusqu’à 20 pour cent de la population peut être touchée.
Cependant, les progrès récents de la thérapie génique offrent de l’espoir. Cette approche innovante consiste à modifier les propres cellules souches du patient à l’extérieur du corps, corrigeant ainsi le gène défectueux responsable de la forme anormale des cellules. Ces cellules corrigées sont réintroduites chez le patient, dans le but de remplacer les cellules problématiques par des cellules saines et de forme normale.
L’étude révèle que le traitement de thérapie génique lui-même n’est pas la cause probable de nouvelles mutations de l’ADN dans les cellules souches sanguines. Au lieu de cela, le processus de modification génétique de ces cellules souches à l’extérieur du corps et de leur retransplantation chez le patient rend plus visibles les cellules souches sanguines qui présentent déjà ces mutations, augmentant ainsi leur influence sur le sang et le système immunitaire.
L’équipe de recherche affirme que les résultats suggèrent également que les patients plus jeunes pourraient avoir acquis moins de mutations de cellules souches au cours de leur vie, ce qui pourrait déterminer l’âge optimal pour les thérapies géniques dans cette maladie et dans d’autres maladies à l’avenir.
La co-auteure principale de l’article, la Dre Alyssa Cull du Département de biologie et du York Biomedical Research Institute, a souligné la nécessité de poursuivre les recherches.
“Nous avons maintenant besoin d’études plus approfondies pour découvrir les liens précis derrière des mutations spécifiques et la procédure de thérapie génique. Des questions urgentes se posent quant à la manière dont nous pouvons affiner la thérapie génique pour éviter les cellules souches susceptibles de contenir des mutations affectant la croissance des cellules sanguines. Déterminer si Les mutations au sein d’un échantillon de cellules sont dangereuses à long terme mais restent difficiles et des recherches supplémentaires substantielles sont nécessaires.
Le co-auteur principal Michael Spencer-Chapman du Wellcome Sanger Institute fait écho à la nécessité d’un suivi à plus long terme des patients en disant : « Notre recherche a révélé que les cellules souches modifiées et non altérées par thérapie génique provenant de patients drépanocytaires contenaient parfois des mutations associées au cancer. conduisant à une croissance accélérée grâce à la procédure de thérapie génique. Le suivi continu de ces mutations et l’acquisition d’une compréhension plus profonde de ces processus auront un impact profond sur le bien-être futur des patients drépanocytaires dans le monde.
La sélection clonale de cellules souches hématopoïétiques après thérapie génique pour la drépanocytose est publiée dans Médecine naturelle
Plus d’information:
Spencer Chapman, M.et al, Sélection clonale de cellules souches hématopoïétiques après thérapie génique pour la drépanocytose, Médecine naturelle(2023). DOI : 10.1038/s41591-023-02636-6. www.nature.com/articles/s41591-023-02636-6
Fourni par l’Université de York
Citation: Une nouvelle recherche fait progresser la compréhension du risque de cancer dans les thérapies géniques (16 novembre 2023) récupéré le 16 novembre 2023 sur
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