Une oncoprotéine de fusion force le destin des cellules vers le rhabdomyosarcome

Le rhabdomyosarcome pédiatrique est un type de tumeur cancéreuse qui apparaît dans les tissus mous, tels que les muscles, bien que l’origine de l’un des sous-types les plus agressifs ne soit pas claire.

Les scientifiques de l’hôpital de recherche pour enfants St. Jude ont montré dans des modèles de validation de principe que l’expression d’une oncoprotéine hybride « de fusion » mutée dans des cellules musculaires ou vasculaires (endothéliales) produisait ces tumeurs agressives, qui étaient moléculairement identiques. Les résultats, qui ont des implications pour le traitement du rhabdomyosarcome agressif, ont été publiés aujourd’hui dans Communications naturelles.

Le rhabdomyosarcome exprimant une protéine hybride issue de la fusion de deux gènes, PAX3 et FOXO1, est appelé fusion positive. Le rhabdomyosarcome pédiatrique à fusion positive a un pronostic sombre.

Les cellules du rhabdomyosarcome ressemblent à des muscles ; cependant, des tumeurs à fusion positive peuvent se former dans des zones dépourvues de muscle squelettique. Ne pas savoir d’où proviennent les cellules cancéreuses à fusion positive peut limiter les options de recherche et de traitement. Cette étude de St. Jude a généré des modèles pour découvrir où et comment ces tumeurs à fusion positive apparaissent, fournissant finalement des indices sur les moyens d’arrêter ce cancer.

“Il existe un sous-ensemble de ces patients atteints de rhabdomyosarcome dont nous ne savons pas d’où proviennent les tumeurs”, a déclaré l’auteur correspondant Mark Hatley, MD, Ph.D., Département d’oncologie de St. Jude. “Nos nouveaux modèles nous permettront de faire la lumière sur leur origine pour mieux les traiter.”

La fusion annule le destin et provoque un rhabdomyosarcome

Le rhabdomyosarcome à fusion positive apparaît diffus dans le corps, ressemblant à une maladie métastatique. Historiquement, les chercheurs ont tenté de trouver une tumeur musculaire primitive afin de trouver un moyen plus efficace de contrer ce sous-type en identifiant sa cellule d’origine. Jusqu’à présent, tous ces efforts ont échoué.

Le laboratoire de Hatley a adopté une approche différente. Auparavant, ils avaient montré que le rhabdomyosarcome à fusion négative pouvait provenir de cellules non musculaires. Les chercheurs se sont demandés si cela était également possible pour le sous-type le plus agressif.

Par conséquent, ils ont créé un modèle murin exprimant l’oncoprotéine de fusion PAX3-FOXO1 dans les cellules des vaisseaux sanguins. Ils ont comparé cela à un modèle murin précédemment établi de rhabdomyosarcome à fusion positive provenant de cellules musculaires. Ces modèles de souris ont permis aux chercheurs de voir s’ils pouvaient trouver des traces du type cellulaire d’origine lorsqu’on leur présentait des tumeurs à fusion positive de chaque modèle, distinguant ainsi leurs origines et identifiant les vulnérabilités potentielles.

“Nous avons montré que cette oncoprotéine de fusion est un moteur si puissant du rhabdomyosarcome qu’elle peut écraser l’identité d’une cellule”, a déclaré le co-auteur Brian Abraham, Ph.D., du département de biologie computationnelle de St. Jude, dont le laboratoire a effectué une grande partie de l’analyse bioinformatique dans collaboration avec le Centre St. Jude de bioinformatique appliquée. “Cela a annulé toute sorte de processus de différenciation normaux, que ce soit dans les cellules musculaires ou endothéliales, et a forcé ces cellules à ressembler à une tumeur.”

“Lorsque nous avons comparé les tumeurs qui se développent à partir de cellules musculaires ou endothéliales, elles étaient impossibles à distinguer”, a déclaré Hatley. “Nous avons effectué des analyses détaillées, y compris l’expression des gènes, l’architecture de la chromatine et l’accessibilité des amplificateurs. Malgré nos recherches, nous n’avons pas trouvé une seule caractéristique distinctive nous indiquant que la tumeur des cellules endothéliales provenait de progéniteurs endothéliaux et non de cellules musculaires. ”

Trouver des défauts dans le rhabdomyosarcome à fusion positive

L’étude indique qu’il pourrait ne pas être possible de trouver l’origine cellulaire de ces cellules cancéreuses et d’identifier des cibles médicamenteuses potentielles à l’aide de ces méthodes. Au lieu de cela, se concentrer sur les effets de la fusion des oncoprotéines pourrait être une meilleure façon d’identifier des interventions thérapeutiques potentielles.

“Le problème est que l’oncoprotéine de fusion est un facteur de transcription, une protéine qui régule l’expression des gènes mais qui n’est actuellement pas médicamentable”, a déclaré Abraham. “Nous avions besoin d’un moyen de rechercher les gènes ciblés par l’oncoprotéine qui déterminent l’identité des cellules cancéreuses et de développer des stratégies pour les affecter.”

Le laboratoire Hatley a donc créé un modèle pour examiner de plus près les effets génétiques et épigénétiques de l’oncoprotéine de fusion. Ils ont exploité la force de l’oncoprotéine en tant que moteur du cancer dans les cellules souches pluripotentes induites. Ces cellules ont la capacité de se différencier en n’importe quel type cellulaire. Les scientifiques ont d’abord différencié les cellules en cellules endothéliales, puis ont ajouté l’oncoprotéine de fusion. Ce système in vitro leur permet d’observer de plus près ce qui se passe lorsque ces cellules ressemblent à une tumeur.

Le laboratoire d’Abraham a découvert que l’oncoprotéine de fusion agissait toujours comme un puissant activateur du destin des cellules musculaires dans le système. La protéine aberrante s’est liée aux régions de l’ADN qui ont amélioré l’expression de gènes bien connus pour être des régulateurs majeurs du développement des cellules musculaires, tels que MYOD1. Ces résultats servent de preuve de concept selon laquelle le système peut trouver des cibles en aval de l’oncoprotéine et augmentent la confiance dans toute nouvelle cible future trouvée par la méthode.

“Ce système in vitro reprogramme les progéniteurs des cellules des vaisseaux sanguins en une tumeur pédiatrique, ce qui nous donne une nouvelle fenêtre pour disséquer les bases fondamentales du destin cellulaire des rhabdomyosarcomes”, a déclaré Hatley. “Chez les patients, nous savons que ces tumeurs sont uniques parce que l’état de ces enfants est pire. Ce système a le potentiel d’améliorer notre compréhension de ces tumeurs, en particulier les cibles en aval de l’oncoprotéine de fusion, et de nous offrir de nouvelles voies de traitement.”