Une sauvegarde génétique protège certaines personnes considérées à haut risque de maladie rénale

De nombreux Noirs américains, considérés comme présentant un risque élevé de développer une maladie rénale, possèdent une variante génétique protectrice qui annule le risque supplémentaire, selon une nouvelle étude menée par des chercheurs de Columbia. L'ouvrage est publié dans la revue Communications naturelles.

L’étude a révélé que les personnes à haut risque porteuses de cette variante courent un risque de développer une maladie rénale beaucoup plus proche de celui de la population générale.

Les résultats auront un impact immédiat sur la pratique clinique, déclare Simone Sanna-Cherchi, MD, directrice de l'étude et professeure agrégée de médecine au Vagelos College of Physicians and Surgeons de Columbia.

“Les médecins devront examiner de plus près leurs patients et déterminer s'ils doivent être reclassés en fonction de ces résultats”, dit-il. “Et si leurs patients reclassés souffrent d'une maladie rénale, ils devront rechercher une autre cause expliquant leurs problèmes rénaux.”

Sur la base des personnes incluses dans l'étude, Sanna-Cherchi affirme qu'entre 4 % et 10 % des patients pourraient être reclassés, bien que d'autres études soient nécessaires pour faire des estimations plus précises.

Inversion du risque

Les Noirs américains développent une maladie rénale à un taux cinq fois plus élevé que les Américains d’ascendance majoritairement européenne.

Une grande partie du risque accru provient de deux variantes du gène APOL1, G1 et G2, qui sont plus courantes chez les Africains et les personnes d'ascendance africaine. Le risque de maladie rénale, en particulier de glomérulosclérose segmentaire focale (FSGS) pouvant conduire à une insuffisance rénale, se manifeste chez les individus porteurs de deux de ces variants en même temps (c'est-à-dire deux G1, un G1 et un G2, ou deux G2).

Environ 13 % des Noirs américains sont porteurs d’une de ces combinaisons APOL1 à haut risque, qui créent des protéines qui ont tendance à endommager les cellules rénales.

Mais seule une fraction des porteurs d’APOL1 à haut risque finissent par développer une maladie rénale, ce qui suggère que de nombreuses personnes sont porteuses d’autres modificateurs génétiques qui affectent le risque.

La nouvelle étude montre qu'un de ces modificateurs est caché dans le gène APOL1 lui-même. Les chercheurs ont découvert que les personnes porteuses d'un génotype APOL1 à haut risque contenant la variante G2 (c'est-à-dire G1/G2 ou G2/2) qui contient également une deuxième variante appelée N264K ont un risque beaucoup plus faible de développer une maladie rénale.

“Les personnes atteintes de ces deux variantes ont environ un huitième de risque de maladie rénale par rapport à celles atteintes uniquement d'APOL1 G2, ce qui réduit pratiquement le risque de FSGS à celui des individus sans les génotypes à haut risque APOL1”, explique Sanna-Cherchi.

Cette découverte concorde avec les recherches antérieures des collaborateurs de Sanna-Cherchi, qui ont découvert que la variante N264K protège les cellules rénales cultivées en laboratoire contre les protéines APOL1 hyperactives créées par les variantes à haut risque.

Implications pour la transplantation rénale, nouveaux médicaments

Étant donné que les personnes porteuses des variantes G1 et G2 courent un risque très élevé de développer une maladie rénale, les dons de rein de ces personnes sont souvent découragés, car d'une part, un donneur à haut risque APOL1 aurait un risque élevé d'insuffisance rénale après un don de rein et , en revanche, le receveur d'un rein à haut risque aurait une survie du greffon plus courte.

“Cette découverte pourrait élargir le bassin de donneurs potentiels de reins”, explique Sanna-Cherchi. “Nous pouvons désormais déplacer les porteurs G2 à haut risque APOL1 vers la catégorie des donneurs à faible risque s'ils sont également testés positifs pour N264K.”

La présence de N264K a également des implications majeures pour les médicaments spécifiques à APOL1 actuellement en développement. Cette nouvelle découverte s'ajoute aux preuves suggérant que la réduction de l'activité d'APOL1 serait un moyen efficace de prévenir ou de traiter une maladie rénale médiée par APOL1.

La prise en compte du N264K sera également essentielle pour tester de nouveaux médicaments APOL1.

“Les personnes atteintes de N264K ne devraient pas être incluses dans le volet d'intervention de ces essais cliniques, car ces personnes ne présentent pas d'hyperactivité des protéines APOL1 ni de risque élevé de maladie rénale liée à APOL1”, explique Sanna-Cherchi. “Nos résultats devraient permettre une conception d'étude plus précise.”

Prochaines étapes

Il existe probablement d'autres modificateurs cachés qui réduisent ou augmentent le risque de développer une maladie rénale chez les porteurs à haut risque d'APOL1, explique Sanna-Cherchi.

Étant donné que N264K n'est jamais trouvé chez les individus porteurs du génotype G1/G1, des modificateurs génétiques spécifiques à G1 peuvent exister et pourraient être trouvés dans des études APOL1 spécifiques au génotype qui nécessitent des échantillons de plus grande taille.