Des chercheurs développent une stratégie prometteuse d’édition de gènes pour l’amyotrophie spinale

L'amyotrophie musculaire spinale (SMA) est une maladie neuromusculaire pédiatrique dévastatrice causée par des mutations de perte de fonction dans le gène SMN1, qui empêche l'organisme de produire suffisamment de protéine de survie du motoneurone (SMN), importante pour le développement et la fonction neuronale.

Les motoneurones affectés par la SMA comprennent ceux qui contrôlent les mouvements des bras, des jambes, du visage, de la poitrine, de la gorge et de la langue, ainsi que ceux utilisés pour parler, marcher, avaler et respirer.

Bien qu’il existe des thérapies géniques et moléculaires efficaces qui ont conduit à des améliorations remarquables chez les patients atteints de SMA, il n’existe toujours pas de remède génétique définitif permettant de traiter la cause profonde de cette maladie, et des inquiétudes subsistent quant à la longévité et à l’efficacité des approches actuelles.

Par hasard, les humains codent également pour un gène appelé SMN2, similaire à SMN1.

Dans une étude publiée dans Génie biomédical naturelune équipe de recherche dirigée par Christiano Alves, Ph.D., et Benjamin Kleinstiver, Ph.D., a développé un éditeur de base CRISPR personnalisé qui « active » SMN2 pour restaurer l'expression de la protéine SMN à des niveaux normaux, quelle que soit la mutation SMN1 d'un patient.

L’équipe a validé la sécurité et l’efficacité de leur approche dans les lignées cellulaires avant d’administrer le traitement via un vecteur viral AAV dans un modèle murin de SMA.

Ils ont découvert que le traitement entraînait une édition précise de SMN2 in vivo, rétablissant la production de la protéine SMN et améliorant les symptômes de la maladie.

“En développant une stratégie d'édition du génome unique pour corriger SMN2 afin de permettre des niveaux élevés d'expression de la protéine SMN, notre approche pourrait éviter d'avoir à corriger différents types de mutations dans le gène SMN1”, explique Kleinstiver, chercheur adjoint au Centre de médecine génomique. à Mass General, professeur adjoint à la Harvard Medical School et Kayden-Lambert MGH Research Scholar 2023-2028.

“Bien que nos résultats constituent les premières étapes vers un objectif à plus long terme, l'optimisation d'une approche d'édition unique pour traiter tous les patients pourrait éventuellement rationaliser les progrès en clinique.”

“Notre approche pour traiter la SMA en éditant SMN2 a suivi le modèle des médicaments SMA approuvés. Le développement continu de notre approche d'édition de base devrait fournir un traitement génétique de longue durée pour la SMA, où une modification unique et durable offre des avantages majeurs par rapport aux thérapies existantes, ” déclare Alves, l'auteur principal et co-correspondant de l'étude. Alves est chercheur adjoint au Centre de médecine génomique et instructeur en neurologie au HMS.

Il y a plusieurs étapes à franchir pour poursuivre le développement de ces stratégies vers une thérapie unique pour la SMA, notamment :

• Tester l'impact d'une thérapie combinatoire avec d'autres médicaments approuvés pour le traitement de la SMA, afin de maximiser l'efficacité.
• Développer des méthodes d'administration alternatives pour ces éditeurs de base qui nécessiteraient des doses d'AAV plus faibles, ou des méthodes d'administration non virales qui pourraient éviter les inquiétudes concernant l'utilisation de l'AAV.

L'équipe note que leurs résultats sont complémentaires à une autre étude récente d'Arbab et al, dans laquelle ils ont entrepris une approche similaire pour modifier de manière permanente SMN2 à l'aide d'éditeurs de base pour traiter la SMA.