Des chercheurs mettent en lumière la façon dont un agent pathogène mortel fabrique ses produits chimiques

Les enquêteurs de l’Université du Kansas ont joué un rôle clé dans le déchiffrement d’un groupe de gènes jusqu’alors non identifiés responsables de la production des sartorypyrones, un produit chimique fabriqué par le pathogène fongique Aspergillus fumigatus, dont la famille provoque l’aspergillose chez l’homme.

Leurs conclusions ont récemment été publiées dansScience chimique.

L’aspergillose menace la vie de plus de 300 000 personnes chaque année. Une meilleure compréhension des gènes responsables des produits chimiques – ou « métabolites secondaires » – produits par A. fumigatus et ses cousins ​​fongiques pourrait aider les chercheurs à développer des médicaments antifongiques plus efficaces.

“Les infections fongiques posent un défi important et ont attiré une attention accrue dans les médias, y compris dans les rapports scientifiques”, a déclaré l’auteur correspondant Berl Oakley, professeur distingué Irving S. Johnson de biologie moléculaire à la KU.

“Parmi les organismes problématiques se trouve un champignon connu sous le nom d’Aspergillus fumigatus. La majorité des individus atteints d’infections fongiques pathogènes graves entrent dans la catégorie des immunodéprimés, comme les individus subissant un traitement contre le cancer ou ceux vivant en Afrique subsaharienne, où un nombre important de les personnes touchées par le SIDA ne reçoivent pas de médicaments. »

Oakley et ses co-auteurs se sont intéressés à la façon dont Aspergillus fumigatus produit des métabolites secondaires, qui sont souvent considérés pour leur potentiel médicinal, même s’ils peuvent être difficiles à étudier en laboratoire, en raison de leur très grande activité biologique.

“Des études ont identifié de nombreux groupes de gènes chez les champignons responsables de la production de ces métabolites”, a-t-il déclaré.

“Mais ces composés ne sont généralement pas produits dans des conditions de laboratoire standard, ce qui laisse nombre de leurs propriétés inexplorées. Ces métabolites, bien que non essentiels à la croissance d’un organisme, offrent des avantages sélectifs. Ils peuvent protéger contre des facteurs tels que les rayons UV et inhiber les espèces compétitives. Certains ” De ces métabolites secondaires présentent des bioactivités bénéfiques à diverses fins. D’autres contribuent aux effets pathogènes, y compris la suppression du système immunitaire. ”

Pour isoler et analyser les gènes d’Aspergillus fumigatus qui expriment des métabolites secondaires, l’équipe a transféré un groupe de ces gènes, appelé groupe de gènes biosynthétiques (BGC), à une souche apparentée d’Aspergillus, A. nidulans, puis les a activés. A. nidulans a été modifié par les chercheurs pour devenir une espèce fongique modèle pour cette technique, surnommée « expression hétérologue ».

“Nous pouvons alors observer les composés qu’ils produisent en laboratoire”, a déclaré Oakley. “Dans un cas, un groupe de gènes a révélé la synthèse de sartorypyrones, un groupe de composés avec une connaissance préalable limitée de leur production.”

L’équipe de recherche a nommé le groupe de gènes responsable de ces composés le “spy BGC” (spy signifiant sartorypyrones). Ils ont analysé les composés produits par l’espion BGC en utilisant la spectrométrie de masse à ionisation par électrospray à haute résolution, la résonance magnétique nucléaire et la diffraction électronique sur microcristal (MicroED) pour identifier 12 produits chimiques de l’espion BGC.

Oakley a dirigé les travaux avec son collaborateur de longue date et auteur correspondant Clay CC Wang de l’Université de Californie du Sud. À la KU, Oakley a mené l’enquête avec C. Elizabeth Oakley et le doctorant Cory Jenkinson. Les autres co-auteurs étaient Shu-Yi Lin et Paul Seidler de l’USC ; Yi-Ming Chiang de l’Université médicale de Taipei ; Ching-Kuo Lee, Christopher Jones et Hosea Nelson du California Institute of Technology ; et Richard Todd de l’Université d’État du Kansas

Ils rapportent que sept des composés n’avaient pas été isolés auparavant.

“Le BGC espion se compose de six gènes contigus impliqués dans la biosynthèse des sartorypyrones”, rapportent-ils. “Nous avons pu proposer une voie de biosynthèse pour cette famille de composés. Notre approche consistant à refactoriser l’ensemble du groupe de gènes dans le système hôte dérépliqué d’A. nidulans nous fournit un moyen simple de disséquer la voie de biosynthèse.”

Oakley a déclaré que la même technique pourrait conduire à davantage de percées dans la compréhension d’A. fumigatus et d’autres agents pathogènes fongiques. Les résultats pourraient conduire à de nouveaux traitements contre les infections fongiques ainsi qu’à des utilisations industrielles respectueuses de l’environnement. Par exemple, l’un des autres axes de recherche d’Oakley a utilisé A. nidulans génétiquement modifié pour convertir les plastiques océaniques en matières premières pour l’industrie pharmaceutique.

Il a déclaré que le document actuel reflète une preuve de principe.

“Nous aimerions exprimer les groupes de gènes de métabolites secondaires restants afin de savoir ce que chacun fait”, a-t-il déclaré. “Nous savons déjà ce qu’une quinzaine d’entre eux fabriquent déjà. Nous savons qu’il s’agit d’un agent pathogène grave et nous connaissons certains des métabolites secondaires qui contribuent à la pathogenèse. Mais nous ne connaissons pas tous les groupes de gènes des métabolites secondaires. Si nous pensons les éliminer, les chercheurs peuvent alors utiliser ces informations à des fins thérapeutiques pour comprendre les mécanismes de l’infection et trouver des moyens de limiter l’infection.

Cependant, Oakley a averti que les réalités économiques liées à la fabrication de médicaments antifongiques pourraient entraver le développement rapide de nouveaux médicaments.

“Nous avons besoin de plus d’antibiotiques et plus d’antifongiques”, a-t-il déclaré. “Mais ils ne sont pas rentables. Un composé rentable est quelque chose qu’ils peuvent donner aux gens pendant 30 ans, et non quelque chose que vous donnez pendant une semaine et qui résout le problème. Il n’y a donc pas beaucoup d’incitation financière. Vous pouvez trouver le meilleur antibiotique.” dans le monde ; ils vont le laisser de côté parce que ce sera le dernier recours, et ils ne l’utiliseront que lorsque les autres ne fonctionneront pas. »