Grâce à l’IA, les chercheurs identifient une nouvelle classe d’antibiotiques candidats capables de tuer une bactérie résistante aux médicaments

En utilisant un type d’intelligence artificielle appelé apprentissage profond, des chercheurs du MIT ont découvert une classe de composés capables de tuer une bactérie résistante aux médicaments, responsable de plus de 10 000 décès chaque année aux États-Unis.

Dans une étude parue dans Nature, les chercheurs ont montré que ces composés pouvaient tuer le Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline (SARM) cultivé dans une boîte de laboratoire et dans deux modèles murins d'infection par le SARM. Les composés présentent également une très faible toxicité contre les cellules humaines, ce qui en fait des médicaments candidats particulièrement intéressants.

Une innovation clé de la nouvelle étude est que les chercheurs ont également pu déterminer quels types d’informations le modèle d’apprentissage en profondeur utilisait pour faire ses prédictions sur la puissance des antibiotiques. Ces connaissances pourraient aider les chercheurs à concevoir des médicaments supplémentaires qui pourraient fonctionner encore mieux que ceux identifiés par le modèle.

“L'idée ici était que nous pouvions voir ce que les modèles apprenaient pour faire leurs prédictions selon lesquelles certaines molécules constitueraient de bons antibiotiques. Notre travail fournit un cadre qui est efficace en termes de temps, d'efficacité des ressources et de mécanisme, à partir d'un point de vue de la structure chimique, d'une manière que nous n'avons pas eu jusqu'à présent », déclare James Collins, professeur Termeer de génie médical et de sciences à l'Institut de génie médical et de sciences (IMES) et au département de génie biologique du MIT.

Felix Wong, postdoctorant à l'IMES et au Broad Institute du MIT et de Harvard, et Erica Zheng, ancienne étudiante diplômée de la Harvard Medical School conseillée par Collins, sont les principaux auteurs de l'étude, qui fait partie du projet Antibiotics-AI. au MIT. La mission de ce projet, dirigé par Collins, est de découvrir de nouvelles classes d'antibiotiques contre sept types de bactéries mortelles, sur sept ans.

Prédictions explicables

Le SARM, qui infecte chaque année plus de 80 000 personnes aux États-Unis, provoque souvent des infections cutanées ou une pneumonie. Les cas graves peuvent entraîner une septicémie, une infection sanguine potentiellement mortelle.

Au cours des dernières années, Collins et ses collègues de la clinique Abdul Latif Jameel du MIT pour l'apprentissage automatique en santé (Jameel Clinic) ont commencé à utiliser l'apprentissage en profondeur pour tenter de trouver de nouveaux antibiotiques. Leurs travaux ont donné naissance à des médicaments potentiels contre Acinetobacter baumannii, une bactérie souvent présente dans les hôpitaux, et contre de nombreuses autres bactéries résistantes aux médicaments.

Ces composés ont été identifiés à l’aide de modèles d’apprentissage profond capables d’apprendre à identifier les structures chimiques associées à l’activité antimicrobienne. Ces modèles passent ensuite au crible des millions d’autres composés, générant des prédictions sur ceux qui pourraient avoir une forte activité antimicrobienne.

Ces types de recherches se sont révélés fructueux, mais une des limites de cette approche est que les modèles sont des « boîtes noires », ce qui signifie qu'il n'y a aucun moyen de savoir sur quelles caractéristiques le modèle fonde ses prédictions. Si les scientifiques savaient comment les modèles établissent leurs prédictions, il leur serait plus facile d’identifier ou de concevoir d’autres antibiotiques.

“Ce que nous avions décidé de faire dans cette étude était d'ouvrir la boîte noire”, explique Wong. “Ces modèles consistent en un très grand nombre de calculs qui imitent les connexions neuronales, et personne ne sait vraiment ce qui se passe sous le capot.”

Premièrement, les chercheurs ont formé un modèle d’apprentissage profond à l’aide d’ensembles de données considérablement élargis. Ils ont généré ces données de formation en testant l'activité antibiotique d'environ 39 000 composés contre le SARM, puis ont introduit ces données, ainsi que des informations sur les structures chimiques des composés, dans le modèle.

“Vous pouvez représenter pratiquement n'importe quelle molécule sous la forme d'une structure chimique, et également indiquer au modèle si cette structure chimique est antibactérienne ou non”, explique Wong. “Le modèle est formé sur de nombreux exemples comme celui-ci. Si vous lui donnez ensuite une nouvelle molécule, un nouvel arrangement d'atomes et de liaisons, il peut vous indiquer la probabilité que ce composé soit antibactérien.”

Pour comprendre comment le modèle faisait ses prédictions, les chercheurs ont adapté un algorithme connu sous le nom de recherche arborescente de Monte Carlo, qui a été utilisé pour rendre d'autres modèles d'apprentissage profond, tels qu'AlphaGo, plus explicables. Cet algorithme de recherche permet au modèle de générer non seulement une estimation de l'activité antimicrobienne de chaque molécule, mais également une prédiction des sous-structures de la molécule susceptibles d'expliquer cette activité.

Activité puissante

Pour affiner davantage le pool de médicaments candidats, les chercheurs ont formé trois modèles d’apprentissage profond supplémentaires pour prédire si les composés étaient toxiques pour trois types différents de cellules humaines. En combinant ces informations avec les prédictions de l’activité antimicrobienne, les chercheurs ont découvert des composés capables de tuer les microbes tout en ayant des effets néfastes minimes sur le corps humain.

À l’aide de cette collection de modèles, les chercheurs ont examiné environ 12 millions de composés, tous disponibles dans le commerce. À partir de cette collection, les modèles ont identifié des composés de cinq classes différentes, sur la base des sous-structures chimiques au sein des molécules, qui devraient être actifs contre le SARM.

Les chercheurs ont acheté environ 280 composés et les ont testés contre le SARM cultivé dans une boîte de laboratoire, ce qui leur a permis d'en identifier deux, de la même classe, qui semblaient être des candidats antibiotiques très prometteurs. Lors de tests sur deux modèles de souris, l’un d’infection cutanée à SARM et l’autre d’infection systémique à SARM, chacun de ces composés a réduit la population de SARM d’un facteur 10.

Des expériences ont révélé que ces composés semblent tuer les bactéries en perturbant leur capacité à maintenir un gradient électrochimique à travers leurs membranes cellulaires. Ce gradient est nécessaire à de nombreuses fonctions cellulaires critiques, notamment la capacité à produire de l’ATP (molécules que les cellules utilisent pour stocker de l’énergie). Un candidat antibiotique découvert par le laboratoire de Collins en 2020, l'halicine, semble fonctionner selon un mécanisme similaire mais est spécifique aux bactéries à Gram négatif (bactéries à parois cellulaires fines). Le SARM est une bactérie à Gram positif, dont les parois cellulaires sont plus épaisses.

“Nous disposons de preuves assez solides que cette nouvelle classe structurelle est active contre les agents pathogènes à Gram positif en dissipant sélectivement la force motrice des protons dans les bactéries”, explique Wong. “Les molécules attaquent sélectivement les membranes cellulaires bactériennes, d'une manière qui n'entraîne pas de dommages importants aux membranes cellulaires humaines. Notre approche d'apprentissage profond considérablement augmentée nous a permis de prédire cette nouvelle classe structurelle d'antibiotiques et a permis de découvrir qu'elle n'est pas toxique contre cellules humaines. »

Les chercheurs ont partagé leurs découvertes avec Phare Bio, une organisation à but non lucratif lancée par Collins et d'autres dans le cadre du projet Antibiotics-AI. L’organisation à but non lucratif prévoit désormais de procéder à une analyse plus détaillée des propriétés chimiques et de l’utilisation clinique potentielle de ces composés. Pendant ce temps, le laboratoire de Collins travaille à la conception de médicaments candidats supplémentaires basés sur les résultats de la nouvelle étude, ainsi qu'à l'utilisation de modèles pour rechercher des composés capables de tuer d'autres types de bactéries.

“Nous exploitons déjà des approches similaires basées sur des sous-structures chimiques pour concevoir des composés de novo, et bien sûr, nous pouvons facilement adopter cette approche pour découvrir de nouvelles classes d'antibiotiques contre différents agents pathogènes”, explique Wong.

Outre le MIT, Harvard et le Broad Institute, les institutions contribuant au document sont Integrated Biosciences, Inc., le Wyss Institute for Biologically Inspired Engineering et le Leibniz Institute of Polymer Research à Dresde, en Allemagne.

Cette histoire est republiée avec l'aimable autorisation de MIT News (web.mit.edu/newsoffice/), un site populaire qui couvre l'actualité de la recherche, de l'innovation et de l'enseignement du MIT.