Image microscopique montrant des cellules du muscle cardiaque (gris) dans le cœur d’une souris. La protéine plakophiline-2 (verte) est présente dans les desmosomes reliant les cellules adjacentes du muscle cardiaque. Après l'introduction du gène PKP2 sain, un supplément de plakophiline-2 (rouge) est présent dans les cellules (visible en jaune aux endroits où le vert et le rouge se chevauchent). Cela se localise au niveau des desmosomes, conduisant à leur récupération structurelle. Crédit : Eirini Kyriakopoulou. Institut Hubrecht.
Des chercheurs de l’Institut Hubrecht ont jeté les bases du développement d’une thérapie génique pour la cardiomyopathie arythmogène (MAC) génétique. Leur approche, basée sur le remplacement du gène PKP2, a conduit à des améliorations structurelles et fonctionnelles significatives dans les modèles de laboratoire de la maladie.
L'étude du groupe d'Eva van Rooij a été publiée le 7 décembre 2023 dans Nature Recherche cardiovasculaire. De multiples essais cliniques débuteront en 2024 aux États-Unis pour explorer le potentiel clinique de cette approche chez les patients atteints de MCA présentant des mutations PKP2.
La MCA est une maladie cardiaque génétique qui touche 1 personne sur 2 000 à 1 personne sur 5 000 dans le monde. Elle se caractérise par des arythmies et peut entraîner un arrêt cardiaque soudain. Le traitement actuel de la maladie consiste généralement en des médicaments antiarythmiques et des défibrillateurs automatiques implantables (DCI), qui se concentrent uniquement sur le traitement des symptômes plutôt que sur la racine du problème.
La maladie est progressive, une partie croissante du muscle cardiaque étant remplacée par du tissu adipeux et la fonction cardiaque se détériore avec le temps. Cela peut éventuellement conduire à une insuffisance cardiaque. Dans les cas graves, la transplantation cardiaque peut être réalisée en dernier recours, mais cela est compliqué par de longues listes d'attente en raison de la disponibilité limitée de cœurs de donneurs appropriés. Il existe donc un besoin urgent de traitements efficaces ciblant la cause de la MCA.
Maladie du desmosome
Les mutations à la base de l’ACM se produisent souvent dans des gènes liés aux desmosomes. Ces structures protéiques forment les connexions entre les cellules musculaires cardiaques adjacentes. Non seulement ils assurent un lien structurel, mais ils garantissent également que les cellules du muscle cardiaque se contractent de manière synchrone, permettant ainsi au cœur de pomper le sang de manière coordonnée.
Le gène le plus fréquemment affecté dans l'ACM est PKP2, qui code pour la protéine plakophilin-2, une partie essentielle des desmosomes. Le premier auteur de l'étude, Eirini Kyriakopoulou, explique l'effet des mutations PKP2 : “Les patients présentant des mutations dans ce gène ont souvent des niveaux plus faibles de protéine plakophiline-2 dans leurs cellules du muscle cardiaque.”
“Le résultat est que les desmosomes, qui sont normalement construits en liant méticuleusement toutes les protéines entre elles, commencent à se désagréger et sont décomposés par la cellule. Cela affaiblit les connexions entre les cellules du muscle cardiaque, ce qui rend leur travail difficile. ensemble en synchronisation, conduisant au développement d'arythmies.
Thérapie génique
En gardant à l’esprit la cause moléculaire de l’ACM, les chercheurs ont entrepris de développer une approche thérapeutique qui ciblerait cette cause et pas seulement les symptômes.
“Pour de nombreux patients présentant des mutations PKP2, l'origine du problème réside dans des niveaux insuffisants de plakophiline-2. Par conséquent, nous avons exploré le potentiel de la thérapie génique dans la MCA. Nous avons émis l'hypothèse qu'en introduisant le gène PKP2 sain dans les cellules du muscle cardiaque affectées, nous pourrions être capable de rétablir les niveaux de plakophiline-2 à la normale, renforçant ainsi les desmosomes et réduisant l'apparition d'arythmies chez ces patients”, explique Kyriakopoulou.
Fonction cardiaque améliorée en laboratoire
En utilisant plusieurs modèles de laboratoire d'ACM, Kyriakopoulou et ses collègues ont démontré à la fois la faisabilité et l'efficacité de la transmission du gène PKP2 sain aux cellules musculaires cardiaques malades. “Nous avons montré que les niveaux de plakophiline-2 étaient rétablis après l'administration du gène aux cellules du muscle cardiaque humain cultivées à partir de cellules souches. Cela a également amélioré leur conduction du sodium, ce qui est important pour leur capacité à se contracter.”
“Nous avons ensuite confirmé cette amélioration de la contractilité dans les muscles cardiaques humains modifiés, qui sont des structures en forme d'anneau que nous pouvons développer en laboratoire. Les muscles cardiaques porteurs d'une mutation PKP2 se sont mieux contractés après avoir reçu le gène PKP2 sain. Enfin, nous avons voulu tester cela in vivo, nous avons donc appliqué le remplacement du gène PKP2 dans notre modèle murin d'ACM. Cela a conduit à la récupération de leurs desmosomes et de leur fonction cardiaque”, explique Kyriakopoulou.
Image microscopique d'un tissu musculaire cardiaque humain modifié avec une mutation PKP2, utilisée comme modèle d'ACM. Les cellules du muscle cardiaque sont visibles en rose et la fibrose (cicatrice) en vert. Crédit : Eirini Kyriakopoulou. Institut Hubrecht.
Du laboratoire à la clinique
Suite aux résultats de laboratoire prometteurs, la prochaine étape consiste à étudier le potentiel clinique de cette approche de thérapie génique chez les patients atteints de MCA présentant des mutations PKP2. “Trois sociétés aux États-Unis ont annoncé qu'elles lanceraient des essais cliniques l'année prochaine pour tester l'effet thérapeutique de cette approche chez des patients, ce qui est bien sûr une excellente nouvelle”, déclare Kyriakopoulou. Les chercheurs de l’Institut Hubrecht émettent l’hypothèse que la thérapie génique de remplacement serait plus utile aux premiers stades de la maladie.
Kyriakopoulou déclare : « Une fois que la maladie a tellement progressé que certaines parties du muscle cardiaque ont déjà été remplacées par du tissu adipeux, il n'est pas certain que cette approche puisse inverser les dommages déjà existants. Au lieu de cela, nous pensons qu'il pourrait être possible de prévenir la progression de la maladie. maladie à un stade précoce jusqu'à des stades plus graves.
Même si les résultats précliniques et les essais à venir sont très prometteurs, Kyriakopoulou souligne que la disponibilité commerciale de cette approche pourrait encore prendre plusieurs années. “Outre le besoin évident de confirmer son efficacité chez les patients, il est également crucial de traiter et d'éliminer tout problème de sécurité avant d'envisager son application clinique. Néanmoins, nos travaux fournissent une base importante sur laquelle s'appuyer.”
Plus d'information:
Eirini Kyriakopoulou et al, Efficacité thérapeutique de la restauration de la PKP2 médiée par l'AAV dans la cardiomyopathie arythmogène, Nature Recherche cardiovasculaire (2023). DOI : 10.1038/s44161-023-00378-9
Fourni par l'Institut Hubrecht
Citation: La recherche jette les bases d'une nouvelle approche prometteuse de thérapie génique pour les maladies cardiaques génétiques : essais cliniques imminents (7 décembre 2023) récupéré le 7 décembre 2023 sur
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