La recherche sur les organoïdes humains identifie un « feu de circulation » crucial dans la différenciation des cellules intestinales

Les différents types de cellules de l’intestin humain se développent à partir de cellules souches grâce à un processus de différenciation. Des chercheurs du groupe Organoid (Hubrecht Institute), en collaboration avec des chercheurs du Princess Máxima Center et de l’Université de Maastricht, ont utilisé des organoïdes intestinaux pour effectuer un criblage CRISPR systématique de 1 800 facteurs de transcription humains et ont identifié le ZNF800 comme un régulateur clé de la différenciation d’un intestin spécifique. type cellulaire, les cellules entéroendocrines.

Les résultats de l’étude ont été publiés dans Science le 26 octobre 2023 et pourrait avoir des implications sur notre compréhension des maladies gastro-intestinales et des troubles endocriniens, ainsi que du développement pancréatique et du diabète.

L’intestin humain contient différents types de cellules, chacune ayant des fonctions spécifiques. Ces types de cellules proviennent tous des cellules souches de l’intestin : des cellules qui ne sont pas encore spécialisées, mais qui ont le potentiel de devenir des cellules fonctionnellement spécialisées.

Les types de cellules importants de l’intestin sont les entérocytes, responsables de l’absorption des nutriments, les cellules caliciformes, qui produisent du mucus, les cellules de Paneth, qui sécrètent des peptides antimicrobiens, et les cellules entéroendocrines (CEE), qui produisent diverses hormones. Les hormones produites par les CEE régulent les processus digestifs, tels que l’absorption des nutriments, l’appétit et le métabolisme du glucose.

Dans cette étude, les chercheurs du groupe Organoid ont étudié comment les cellules souches deviennent des CEE grâce à un processus appelé différenciation. Pour cela, ils ont utilisé des organoïdes intestinaux : des organes miniatures cultivés en laboratoire qui imitent la structure et la fonction de l’intestin réel.

Feux de signalisation des cellules souches

La différenciation des cellules souches en types de cellules spécifiques se produit par la régulation des gènes : la commutation « on » et « off » des gènes dans l’ADN des cellules. Les protéines appelées facteurs de transcription jouent un rôle important dans la régulation des gènes, car leur rôle consiste à effectuer la commutation marche-arrêt des gènes.

Le premier auteur Lin Lin explique : « Vous pouvez le comparer à une intersection animée où différentes routes mènent à différentes destinées de cellules, et les véhicules sur les routes symbolisent différents types de cellules. Les facteurs de transcription agissent comme des feux de circulation aux intersections, déterminant si les cellules peuvent suivre une direction particulière pour devenir des cellules spécialisées.

“Dans notre étude, nous avons utilisé la technologie CRISPR, un outil d’édition génétique, pour cibler spécifiquement des facteurs de transcription individuels. C’est comme allumer ou éteindre les “feux de circulation”. En faisant cela, nous visions à découvrir le système de signalisation complexe qui dirige cellules sur leurs itinéraires prédéterminés, de la même manière que les feux de circulation régissent la circulation des véhicules dans une ville animée.

ZNF800 comme répresseur maître

Les chercheurs ont utilisé CRISPR pour effectuer un criblage systématique de l’ensemble du répertoire de facteurs de transcription humains, comprenant 1 800 gènes, afin de trouver les facteurs impliqués dans la différenciation des cellules souches en CEE.

“En examinant tous les “feux de circulation” possibles, nous avons identifié ceux qui jouent un rôle crucial dans le contrôle des décisions concernant le destin des cellules. Certains de ces facteurs ont agi comme des feux verts, favorisant l’activation de gènes qui guident les cellules vers un destin particulier, tandis que d’autres ont agi comme des feux verts. comme des feux rouges, réprimant certaines expressions génétiques et détournant les cellules vers des chemins différents”, explique Lin.

L’équipe a identifié le ZNF800 comme un facteur de transcription essentiel pour déterminer l’équilibre entre les CEE et d’autres types de cellules dans l’intestin.

“La présence du ZNF800 agit comme un feu rouge sur le développement des CEE : lorsque nous avons éteint le “feu tricolore” du ZNF800, nous avons constaté une multiplication par 10 significative des CEE dans les organoïdes. Dans le même temps, d’autres types de cellules intestinales comme les cellules caliciformes et les cellules de Paneth ont été supprimées”, explique Lin.

Il a également été démontré que ZNF800 contrôle l’expression d’autres facteurs de transcription impliqués dans la différenciation de la CEE, tels que NEUROG3, INSM1, SOX4 et PAX4. Lin dit : « La régulation de la différenciation fonctionne de manière hiérarchique, où certains facteurs de transcription agissent comme régulateurs principaux et d’autres comme effecteurs en aval. Nous avons montré que le ZNF800 agit comme un répresseur maître, ce qui signifie qu’il influence d’autres facteurs de transcription et, en fin de compte. , inhibe la différenciation CEE.

Implications cliniques

Les découvertes faites par Lin et ses collègues pourraient avoir des implications dans la compréhension des maladies gastro-intestinales et des troubles endocriniens.

“Nos résultats fournissent des informations cruciales sur les mécanismes moléculaires qui régissent les décisions relatives au destin des cellules dans l’intestin humain, ce qui est essentiel pour comprendre ces conditions et, à terme, développer des traitements”, explique Lin.

Le fait que ZNF800 affecte d’autres facteurs de transcription tels que PAX4 et NEUROG3 suggère que cela pourrait également avoir des implications pour la recherche sur le diabète.

“Ces facteurs de transcription sont cruciaux pour la régulation des cellules bêta productrices d’insuline dans le pancréas, ce qui soulève la possibilité que le ZNF800 puisse également jouer un rôle dans le développement pancréatique et le diabète”, conclut Lin.