L’analyse des médicaments pointe vers de nouveaux traitements contre le diabète

Un médicament actuellement en essais cliniques comme traitement du cancer peut également stimuler les cellules bêta pancréatiques à sécréter de l’insuline, révélant un mécanisme jusqu’alors inconnu de régulation de l’insuline dans le diabète de type 2, selon une nouvelle étude menée par les chercheurs de Weill Cornell Medicine. La découverte préclinique, rapportée dans Nature Chimique Biologiefournit un nouvel outil chimique pour sonder la biologie du diabète et pourrait ouvrir la voie à de meilleurs traitements contre la maladie.

“Nous connaissons l’insuline depuis un siècle, mais lorsqu’il s’agit des principaux mécanismes contrôlant la sécrétion d’insuline, il reste encore beaucoup de choses inconnues”, a déclaré l’auteur principal, le Dr Shuibing Chen, directeur du Centre de santé génomique et le professeur de chirurgie de la famille Kilts à Weill Cornell Medicine.

Pour rechercher de nouveaux mécanismes de régulation de l’insuline, le Dr Chen et ses collègues, dont le premier auteur, le Dr Angie Chi Nok Chong, associée postdoctorale dans le laboratoire du Dr Chen, ont commencé par tester une bibliothèque de médicaments sur des cultures de cellules bêta pancréatiques de souris, à la recherche de composés qui stimulaient la sécrétion d’insuline en réponse au glucose.

“Au lieu d’effectuer un dépistage de médicaments à grande échelle, nous avons décidé de créer une bibliothèque ciblée”, a déclaré le Dr Chen, également membre de l’Institut Hartman pour la régénération thérapeutique des organes de Weill Cornell Medicine. “Nous avions donc des candidats dont nous savions qu’ils pourraient être impliqués dans certains processus biologiques importants.”

L’analyse a identifié trois composés favorisant la sécrétion d’insuline, dont deux ciblaient les mécanismes connus de régulation de l’insuline dans les cellules bêta pancréatiques. Un troisième, cependant, ciblait une protéine appelée CHEK2, qui est souvent mutée dans le cancer mais qui n’avait pas été associée auparavant au métabolisme du glucose.

Avec des collaborateurs de deux autres institutions, les chercheurs ont confirmé que le composé augmente la sécrétion d’insuline médiée par le glucose dans plusieurs tests sur des cellules pancréatiques humaines et non humaines cultivées en laboratoire et sur divers modèles murins de diabète de type 2. “Cela rend les données très intéressantes, car elles sont vraiment cohérentes entre les îlots de souris et les îlots humains in vitro, ainsi qu’avec les souris et les primates non humains in vivo”, a déclaré le Dr Chen.

En sondant le mécanisme de plus près, l’équipe a découvert une voie moléculaire de régulation de la sécrétion d’insuline jusqu’alors inconnue qui fonctionne chez plusieurs espèces de mammifères. Le Dr Chen affirme que le composé identifié lors de leur sélection initiale, appelé AZD7762, promet d’être un outil utile pour explorer d’autres aspects de la régulation de l’insuline.

“Nous avons non seulement identifié CHEK2 comme cible potentielle d’un médicament ; nous pouvons également utiliser AZD7762 comme sonde chimique pour découvrir de nouveaux mécanismes de sécrétion d’insuline et trouver de nouvelles cibles à l’avenir”, a-t-elle déclaré.

Bien que l’AZD7762 fasse actuellement l’objet d’essais cliniques en tant que traitement anticancéreux, il est peu probable qu’il soit directement adapté à un nouveau traitement du diabète. “Les exigences de sécurité pour le traitement du cancer et du diabète sont complètement différentes”, a déclaré le Dr Chen, ajoutant que les effets secondaires du médicament contre le cancer le rendraient probablement impropre à une utilisation à long terme dans une maladie chronique telle que le diabète de type 2. Cependant, les composés qui affectent CHEK2 uniquement dans les cellules bêta pancréatiques pourraient s’avérer très efficaces.

“Si nous pouvons cibler l’administration des médicaments aux cellules bêta sans affecter les autres cellules, cela pourrait être une approche intéressante à explorer”, a déclaré le Dr Chen.

Le projet a également jeté les bases du développement futur de médicaments. “Nous avons jeté les bases du dépistage et des tests chimiques sur des modèles animaux et cellulaires”, a déclaré le Dr Chen. “À l’avenir, si nous trouvons quelque chose d’intéressant, cela pourra être immédiatement testé dans ce pipeline.”