Les chercheurs révèlent le mécanisme moléculaire de la tempête de cytokines induite par le coronavirus

Au cours des quatre dernières années, l’agent pathogène responsable de la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19), le SRAS-CoV-2, a infecté plus de 770 millions de personnes et causé plus de 6,9 ​​millions de décès dans le monde. L’impact grave du SRAS-CoV-2 est souvent attribué à sa capacité à supprimer la réponse à l’interféron (IFN) tout en induisant simultanément la production de diverses cytokines.

Cette double action conduit directement à une tempête de cytokines, un facteur critique contribuant à la mortalité des patients atteints de COVID-19. Cependant, les mécanismes précis par lesquels le SRAS-CoV-2 déclenche cette tempête de cytokines restent insaisissables.

Pour répondre à cette question, une équipe de recherche dirigée par le professeur Xue Yuanchao de l’Institut de biophysique de l’Académie chinoise des sciences, avec ses collaborateurs, a dressé le profil des interactions ARN-ARN du SRAS-CoV-2 vers l’hôte.

Cette étude, publiée dans Cellule moléculaire le 20 décembre, dévoile pour la première fois les subtilités moléculaires de la façon dont l'ARN du SRAS-CoV-2 interagit avec les ARNm de l'hôte et stabilise, déclenchant finalement la tempête de cytokines.

Utilisant la technologie de pointe RIC-seq, les chercheurs ont cartographié de manière exhaustive les interactions ARN-ARN du SRAS-CoV-2 vers l’hôte dans les cellules infectées et les tissus pulmonaires obtenus auprès de deux patients décédés du COVID-19. Grâce à l'analyse par spectrométrie de masse de l'analyse pull-down de l'ARN, ils ont découvert que l'ARN du SRAS-CoV-2 forme des paires de bases avec le 3' UTR des ARNm de l'hôte et recrute la protéine de liaison à l'ARN YBX3 pour stabiliser les ARNm de l'hôte dans A549-ACE2 et Vero. cellules. Il est important de noter que l’interférence avec l’interaction ARN-ARN du SRAS-CoV-2 vers l’hôte ou l’inactivation de YBX3 a réduit de manière significative la stabilité de l’ARNm de l’hôte et a entravé la réplication du SRAS-CoV-2.

Parmi les ARNm de l'hôte stabilisés, NFKBIZ est apparu comme un facteur clé dans la promotion de la production de cytokines et la suppression des réponses IFN, contribuant potentiellement à la tempête de cytokines. L'élimination de NFKBIZ a entraîné une diminution significative des niveaux d'expression de facteurs pro-inflammatoires tels que l'IL-6, l'IL-8 et CXCL2, tandis que les niveaux d'IFN de type I/III, notamment IFNB1, IFNL1 et IFNL2, ont augmenté. Ces résultats suggèrent que le SRAS-CoV-2 pourrait induire une tempête de cytokines via des ARNm de l'hôte stabilisés, le NFKBIZ jouant un rôle central.

Cette recherche met non seulement en lumière le rôle régulateur des interactions ARN-ARN dans l’immunopathogenèse des virus à ARN tels que le SRAS-CoV-2, mais contribue également au développement de nouvelles stratégies pour lutter contre le COVID-19.

Les résultats ouvrent de nouvelles voies pour des interventions ciblées visant à perturber les mécanismes moléculaires spécifiques responsables de la tempête de cytokines associée aux cas graves de COVID-19.